THROmbinographie bei schwangeren Frauen und In-vitro-Wirkung von HEparin mit niedrigem Molekulargewicht (TROPHE)

Schwangerschaft gilt als Risikofaktor für venöse Thromboembolien (VTE), wobei tiefe Venenthrombosen und Lungenembolien die Hauptursachen für mütterliche Morbidität und Mortalität sind. Studien berichten von einem 5-fach erhöhten Risiko während der Schwangerschaft. Auch in der Zeit nach der Geburt besteht ein Thromboserisiko: In den ersten sechs Wochen nach der Entbindung wurden 24,4 Ereignisse pro 100.000 Geburten beobachtet, verglichen mit 2,3 im gleichen Zeitraum ein Jahr später. Im Zeitraum 7 bis 12 Wochen nach der Entbindung ist das Risiko gering, aber immer noch erheblich. Schwangere Frauen haben daher in den ersten 6 Wochen nach der Geburt ein hohes Thromboserisiko. Dieses Risiko nimmt ab, bleibt aber bis zu 3 Monate bestehen. Obwohl viele Daten darauf hindeuten, dass die Inzidenz von VTE während der drei Schwangerschaftstrimester ähnlich ist, zeigt eine aktuelle Studie tatsächlich, dass das Risiko während der Schwangerschaft exponentiell ansteigt.

Die Behandlung mit Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (NMH) ist aufgrund der einfachen Verabreichung und Überwachung sowie der geringen Inzidenz von Nebenwirkungen die gerinnungshemmende Behandlung der Wahl zur Vorbeugung oder Heilung von VTE während der Schwangerschaft und während der gesamten drei Schwangerschaftstrimester Effekte.

Allerdings können physiologische Veränderungen während der Schwangerschaft die pharmakokinetischen Eigenschaften von NMH verändern. Das erhöhte Verteilungsvolumen und die höhere glomeruläre Filtrationsrate können zu einer verminderten gerinnungshemmenden Wirkung führen. Dennoch bleibt die Notwendigkeit einer Dosisanpassung während der Schwangerschaft umstritten. Einige Autoren schlagen vor, die Dosis einfach entsprechend dem Gewicht zu erhöhen, insbesondere bei therapeutischen Dosen. Andere gehen noch weiter und befürworten eine Dosisanpassung nicht nur entsprechend dem Gewicht, sondern auch durch Überwachung der Anti-Xa-Aktivität, um sie innerhalb definierter Grenzen zu halten. Andererseits haben andere Autoren gezeigt, dass nur wenige Frauen eine Dosisanpassung benötigen.

Daher wird die Überwachung der Anti-Xa-Aktivität nicht eindeutig empfohlen, und das tatsächliche hämostatische Profil von Frauen, die sich einer NMH-Behandlung unterziehen, ist immer noch fraglich. Dies bedeutet, dass die optimale Dosis von NMH bei schwangeren Frauen sowohl für die präventive als auch für die kurative Behandlung noch kaum bekannt ist. Der Beginn einer Behandlung mit NMH erfordert daher eine Diskussion über die zu verabreichende Dosierung, um eine Über- oder Unterdosierung und die damit verbundenen Risiken zu vermeiden. Zur Prophylaxe kann eine einzelne Tagesdosis NMH (z.B. Enoxaparin 40 mg) wird üblicherweise während der gesamten Schwangerschaft verabreicht, ohne die Anti-Xa-Aktivität zu überwachen und ohne physiologische Veränderungen während der Schwangerschaft zu berücksichtigen. Kürzlich haben Bistervels et al. empfahl den Einsatz von niedrig dosiertem NMH zur Vorbeugung einer tiefen Venenthrombose. Dennoch scheinen gewichtsangepasste Zwischendosen bei Frauen mit einem Body-Mass-Index von weniger als 30, zur Vorbeugung einer Lungenembolie oder in der Zeit nach der Geburt gerechtfertigt zu sein. In diesem Zusammenhang könnte die Beurteilung der Antikoagulation mit präziseren Instrumenten als den derzeit routinemäßig verfügbaren Instrumenten nützlich sein.

Es fehlen Daten zum tatsächlichen Zustand der Hyperkoagulabilität und den beteiligten Mechanismen während der Schwangerschaft. Die meisten Studien haben sich auf die Konzentration prokoagulierender und gerinnungshemmender Faktoren konzentriert. Diese Art von Studie gibt nur einen bruchstückhaften Überblick über das hämostatische Gleichgewicht schwangerer Frauen. In jüngerer Zeit werden bei schwangeren Frauen umfassendere Gerinnungstests wie die Thrombinographie eingesetzt.

Der Zweck der Plasmakoagulation besteht darin, eine große Menge Thrombin, das wichtigste Gerinnungsenzym, zu erzeugen, das die Umwandlung von Fibrinogen in ein Fibrinnetzwerk ermöglicht. Routinemäßige Gerinnungstests (PT, APTT) verwenden überphysiologische Dosen von Gerinnungsaktivatoren und zeigen nur die ersten Spuren von Fibrin im Plasma an, was weniger als 5 % des in vivo gebildeten Thrombins entspricht. Herkömmliche Tests können daher die Kinetik der verbleibenden 95 % der Thrombinoformation nicht untersuchen. Das C.A.T. (Calibrated Automated Thrombography) wurde von Hemker entwickelt und wird von Stago® vertrieben.

Die Thrombinographie ermöglicht es uns somit, die Kinetik der Thrombinbildung zu überwachen und dabei im Gegensatz zu Standard-Hämostasetests (PT und APTT) die Wirkung von prokoagulierenden und gerinnungshemmenden Faktoren zu integrieren. Infolgedessen spiegelt die Messung der Thrombinbildung das hämostatische Potenzial einer Person besser wider, insbesondere wenn die Person komplexe Variationen der Gerinnungsmoleküle aufweist, wie es während der Schwangerschaft der Fall ist. Die verfügbaren Daten zur Thrombinographie in der Schwangerschaft sind begrenzt und widersprüchlich. Einige Autoren gehen davon aus, dass die Thrombinbildung bereits im ersten Trimester der Schwangerschaft zunimmt und dann während der gesamten Schwangerschaft stabil bleibt, während andere einen Anstieg während der Schwangerschaft feststellen, zumindest während der ersten beiden Trimester. Es gibt nur wenige Längsschnittstudien zur Bewertung der Thrombinbildung während der Schwangerschaft und nach der Geburt bei einer bestimmten schwangeren Frau. Diese Studien werden an kleinen Zahlen durchgeführt.

Ein globaler Gerinnungstest wie die Thrombinographie könnte verwendet werden, um die Auswirkungen der In-vitro-Zugabe verschiedener NMH-Dosen bei schwangeren und postpartalen Frauen zu beurteilen.

Im Labor durchgeführte vorläufige Dosisfindungsstudien haben gezeigt, dass die In-vitro-Zugabe von NMH, die einer Anti-Xa-Aktivität von 0,3 IU/ml entspricht, zu einer Verringerung der Thrombinographieparameter führt. Die Fläche unter der Kurve (AUC) wurde um 50 % reduziert. Der Vergleich der Thrombinbildungsprofile mit und ohne In-vitro-Zusatz von NMH bei schwangeren und nicht schwangeren Frauen kann dabei helfen, die Wirkung von NMH zu beurteilen. Tatsächlich haben einige Autoren die Auswirkung der in vitro-Zugabe von NMH zum Plasma schwangerer und nicht schwangerer Frauen auf die Thrombinbildung untersucht. In-vitro-Zugabe von LMWH reduziert die Thrombinbildung bei schwangeren und nicht schwangeren Frauen, aber der Prozentsatz der Hemmung ist bei schwangeren Frauen deutlich geringer, was auf eine „Resistenz“ gegen die Wirkung von LMWH schließen lässt. Dennoch war die untersuchte Population klein (n=12) und die Anti-Xa-Aktivität wurde nicht bestimmt. Darüber hinaus wurden nur Frauen im ersten Schwangerschaftstrimester einbezogen, sodass diese Studie keine Längsschnittbewertung der Resistenz während der Schwangerschaft und nach der Geburt ermöglicht.

In dieser Pilotstudie schlagen die Forscher vor, die Thrombinbildung vor und nach der In-vitro-Zugabe von NMH bei schwangeren Frauen in Längsrichtung während der 3 Schwangerschaftstrimester, nach der Geburt und nach der Schwangerschaft zu bewerten.

Diese deskriptive Studie könnte der unverzichtbare Auftakt zu einer größeren klinischen Studie sein, die darauf abzielt, mithilfe der Thrombinographie die gerinnungshemmende Therapie bei schwangeren Frauen zu optimieren.