Trombinografia raskaana olevilla naisilla ja matalan molekyylipainon HEpariinin in vitro -vaikutus (TROPHE)

Raskautta pidetään laskimotromboembolian (VTE) riskitekijänä, ja syvä laskimotukos ja keuhkoembolia ovat tärkeimmät äitien sairastuvuuden ja kuolleisuuden syyt. tutkimukset raportoivat 5-kertaisen riskin lisääntymisen raskauden aikana. Myös synnytyksen jälkeisellä jaksolla on tromboosiriski, sillä ensimmäisten 6 viikon aikana synnytyksen jälkeen havaittiin 24,4 tapahtumaa 100 000 synnytystä kohti, kun vastaava luku vuotta myöhemmin oli 2,3. 7-12 viikkoa synnytyksen jälkeen riski on vaatimaton, mutta silti merkittävä. Raskaana olevilla naisilla on siksi suuri tromboosiriski ensimmäisten 6 viikon aikana synnytyksen jälkeen. Tämä riski pienenee, mutta jatkuu jopa 3 kuukautta. Vaikka monet tiedot viittaavat siihen, että laskimotromboembolian ilmaantuvuus on samanlainen kolmen raskauskolmanneksen aikana, tuore tutkimus osoittaa, että riski kasvaa eksponentiaalisesti koko raskauden ajan.

Hoito pienimolekyylipainoisella hepariinilla (LMWH) on valittu antikoagulanttihoito laskimotromboembolin ehkäisyyn tai parantamiseen raskauden aikana ja koko 3 raskauskolmanneksen ajan, koska sen anto ja seuranta on helppoa ja haittavaikutuksia on vähän. tehosteita.

Fysiologiset muutokset raskauden aikana voivat kuitenkin muuttaa LMWH:n farmakokineettisiä ominaisuuksia. Lisääntynyt jakautumistilavuus ja korkeampi glomerulusten suodatusnopeus voivat heikentää antikoagulanttivaikutusta. Siitä huolimatta tarve muuttaa annoksia raskauden aikana on edelleen kiistanalainen. Jotkut kirjoittajat ehdottavat yksinkertaisesti annoksen lisäämistä painon mukaan, erityisesti terapeuttisilla annoksilla. Toiset menevät pidemmälle ja puoltavat annoksen säätämistä paitsi painon mukaan, myös seuraamalla anti-Xa-aktiivisuutta sen pitämiseksi määritellyissä rajoissa. Toisaalta muut kirjoittajat ovat osoittaneet, että harvat naiset tarvitsevat annoksen muuttamista.

Tämän seurauksena anti-Xa-aktiivisuuden seurantaa ei selvästi suositella, ja LMWH-hoitoa saavien naisten todellinen hemostaattinen profiili on edelleen kyseenalainen. Tämä tarkoittaa, että raskaana olevien naisten optimaalinen annos LMWH:ta sekä ennaltaehkäisevään että parantavaan hoitoon on edelleen huonosti ymmärretty. LMWH-hoidon aloittaminen edellyttää siksi keskustelua annettavasta annoksesta, jotta vältetään yli- tai aliannostus ja siihen liittyvät riskit. Ennaltaehkäisyyn kerta-annos LMWH:ta (esim. enoksapariinia 40 mg) annetaan yleisesti koko raskauden ajan ilman, että anti-Xa-aktiivisuutta seurataan ja fysiologisia muutoksia raskauden aikana ei oteta huomioon. Äskettäin Bistervels et al. suositteli pieniannoksisen LMWH:n käyttöä syvälaskimotromboosin ehkäisyyn. Näyttää kuitenkin siltä, ​​että painoon mukautetut väliannokset voivat olla perusteltuja naisilla, joiden painoindeksi on alle 30, keuhkoembolian estämiseksi tai synnytyksen jälkeisellä kaudella. Antikoagulaatioarviointi, jossa käytetään tarkempia työkaluja kuin tällä hetkellä rutiininomaisesti saatavilla, voisi olla hyödyllistä tässä yhteydessä.

Hyperkoagulaation todellisesta tilasta ja raskauden aikana esiintyvistä mekanismeista ei ole tietoa. Useimmat tutkimukset ovat keskittyneet prokoagulantti- ja antikoagulanttitekijöiden tasoihin. Tämäntyyppinen tutkimus antaa vain hajanaisen kuvan raskaana olevien naisten hemostaattisesta tasapainosta. Viime aikoina raskaana olevilla naisilla on käytetty kattavampia koagulaatiotestejä, kuten trombinografiaa.

Plasman koagulaation tarkoituksena on tuottaa suuri määrä trombiinia, keskeistä koagulaatioentsyymiä, mikä mahdollistaa fibrinogeenin muuntamisen fibriiniverkostoksi. Rutiininomaisissa koagulaatiotesteissä (PT, APTT) käytetään ylifysiologisia annoksia hyytymisaktivaattoreita, ja ne raportoivat vain ensimmäiset fibriinijäämät plasmassa, mikä vastaa alle 5 % in vivo muodostuneesta trombiinista. Perinteisillä testeillä ei siksi pystytä tutkimaan jäljellä olevan 95 %:n kinetiikkaa trombinmuodostuksesta. C.A.T. (Calibrated Automated Thrombography) -menetelmän on kehittänyt Hemker, ja sitä jakelee Stago®.

Trombinografian avulla voimme siis seurata trombiinin muodostumisen kinetiikkaa integroimalla prokoagulantti- ja antikoagulanttitekijöiden toiminnan, toisin kuin tavalliset hemostaasitestit (PT ja APTT). Tämän seurauksena trombiinin muodostumisen mittaaminen heijastaa paremmin kohteen hemostaattista potentiaalia, varsinkin kun koehenkilöllä on monimutkaisia ​​vaihteluita koagulaatiomolekyyleissä, kuten raskauden aikana. Saatavilla olevat tiedot trombinografiasta raskauden aikana ovat rajallisia ja ristiriitaisia. Jotkut kirjoittajat katsovat, että trombiinin muodostuminen lisääntyy jo raskauden ensimmäisellä kolmanneksella ja pysyy sitten vakaana koko raskauden ajan, kun taas toiset havaitsevat lisääntyvän raskauden aikana, ainakin kahden ensimmäisen kolmanneksen aikana. On olemassa vain vähän pitkittäisiä tutkimuksia, joissa arvioidaan trombiinin muodostumista raskauden aikana ja synnytyksen jälkeen tietyllä raskaana olevalla naisella. Nämä tutkimukset tehdään pienille määrille.

Maailmanlaajuista koagulaatiotestiä, kuten trombinografiaa, voitaisiin käyttää arvioimaan erilaisten LMWH-annosten in vitro -lisäyksen vaikutusta raskaana oleville ja synnyttäneille naisille.

Laboratoriossa tehdyt alustavat annosaluetutkimukset ovat osoittaneet, että 0,3 IU/ml anti-Xa-aktiivisuutta vastaavan LMWH:n lisääminen in vitro johtaa trombinografiaparametrien laskuun. Käyrän alla oleva pinta-ala eli AUC pieneni 50 %. Trombiinin muodostumisprofiilien vertaaminen LMWH:n in vitro -lisäyksen kanssa ja ilman sitä raskaana olevilla ja ei-raskaana olevilla naisilla voi auttaa arvioimaan LMWH:n vaikutusta. Todellakin, jotkut kirjoittajat ovat tutkineet vaikutusta trombiinin muodostumiseen LMWH:n lisäämisellä in vitro raskaana olevien ja ei-raskaana olevien naisten plasmaan. LMWH:n lisääminen in vitro vähentää trombiinin muodostumista raskaana olevilla ja ei-raskaana olevilla naisilla, mutta eston prosenttiosuus on merkittävästi pienempi raskaana olevilla naisilla, mikä kuvastaa "resistenssiä" LMWH:n vaikutukselle. Siitä huolimatta tutkittu populaatio oli pieni (n = 12), eikä anti-Xa-aktiivisuutta määritetty. Lisäksi mukaan otettiin vain naiset raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana, joten tämä tutkimus ei mahdollista raskauden ja synnytyksen jälkeisen resistenssin pitkittäistä arviointia.

Tässä pilottitutkimuksessa tutkijat ehdottavat trombiinin muodostumisen arvioimista ennen ja jälkeen in vitro LMWH:n lisäämistä raskaana olevilla naisilla pitkittäin, kolmen raskauskolmanneksen aikana, synnytyksen ja raskauden jälkeen.

Tämä kuvaava tutkimus voisi olla välttämätön johdanto suuremmassa mittakaavassa kliiniselle tutkimukselle, jonka tarkoituksena on käyttää trombinografiaa antikoagulanttihoidon optimoimiseksi raskaana oleville naisille.