THROMbinografie bij zwangere vrouwen en in vitro werking van HEparine met laag molecuulgewicht (TROPHE)

Zwangerschap wordt beschouwd als een risicofactor voor veneuze trombo-embolie (VTE), waarbij diepe veneuze trombose en longembolie de belangrijkste oorzaken zijn van maternale morbiditeit en mortaliteit. Studies rapporteren een vijfvoudige toename van het risico tijdens de zwangerschap. Ook in de post-partumperiode bestaat het risico op trombose: 24,4 voorvallen per 100.000 geboorten waargenomen in de eerste zes weken na de bevalling, vergeleken met 2,3 in dezelfde periode een jaar later. Gedurende de periode 7 tot 12 weken na de bevalling is het risico bescheiden maar nog steeds aanzienlijk. Zwangere vrouwen lopen daarom een ​​hoog risico op trombose gedurende de eerste zes weken na de bevalling. Dit risico neemt af, maar blijft maximaal 3 maanden aanhouden. Hoewel veel gegevens erop wijzen dat de incidentie van VTE tijdens de drie trimesters van de zwangerschap vergelijkbaar is, blijkt uit een recent onderzoek dat het risico tijdens de zwangerschap exponentieel toeneemt.

Behandeling met laagmoleculairgewichtheparine (LMWH) is de antistollingsbehandeling bij uitstek voor de preventie of genezing van VTE tijdens de zwangerschap en gedurende de drie trimesters van de zwangerschap, vanwege het gemak van toediening en monitoring, en de lage incidentie van bijwerkingen. effecten.

Fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap kunnen echter de farmacokinetische eigenschappen van LMWH veranderen. Het grotere distributievolume en de hogere glomerulaire filtratiesnelheid kunnen resulteren in een verminderd anticoagulerend effect. Niettemin blijft de noodzaak om de doses tijdens de zwangerschap aan te passen controversieel. Sommige auteurs stellen voor om de dosis eenvoudigweg te verhogen op basis van het gewicht, vooral bij therapeutische doses. Anderen gaan nog verder en pleiten voor dosisaanpassing, niet alleen op basis van het gewicht, maar ook door de anti-Xa-activiteit te monitoren om deze binnen bepaalde grenzen te houden. Aan de andere kant hebben andere auteurs aangetoond dat bij weinig vrouwen een dosisaanpassing nodig is.

Als gevolg hiervan wordt het monitoren van de anti-Xa-activiteit niet duidelijk aanbevolen, en het werkelijke hemostatische profiel van vrouwen die een LMWH-behandeling ondergaan staat nog steeds ter discussie. Dit betekent dat de optimale dosis LMWH bij zwangere vrouwen, zowel voor preventieve als curatieve behandeling, nog steeds slecht begrepen is. Het starten van de behandeling met LMWH vereist daarom discussie over de toe te dienen dosering, om over- of onderdosering en de daaraan verbonden risico's te voorkomen. Ter profylaxe kan een enkele dagelijkse dosis LMWH (bijv. enoxaparine 40 mg) wordt gewoonlijk tijdens de zwangerschap toegediend, zonder controle van de anti-Xa-activiteit en zonder rekening te houden met fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap. Onlangs hebben Bistervels et al. adviseerde het gebruik van een lage dosis LMWH ter preventie van diepe veneuze trombose. Niettemin lijkt het erop dat tussendoseringen, aangepast aan het gewicht, gerechtvaardigd kunnen zijn bij vrouwen met een body mass index van minder dan 30, ter voorkoming van longembolie of in de postpartumperiode. Antistollingsbeoordeling met behulp van nauwkeurigere instrumenten dan de instrumenten die momenteel routinematig beschikbaar zijn, zou in deze context nuttig kunnen zijn.

Er zijn onvoldoende gegevens over de werkelijke toestand van hypercoagulabiliteit en de mechanismen die hierbij betrokken zijn tijdens de zwangerschap. De meeste onderzoeken hebben zich gericht op de niveaus van procoagulante en anticoagulerende factoren. Dit type onderzoek geeft slechts een fragmentarisch beeld van het hemostatische evenwicht bij zwangere vrouwen. Meer recentelijk zijn bij zwangere vrouwen uitgebreidere stollingstests zoals trombinografie gebruikt.

Het doel van plasmacoagulatie is het genereren van een grote hoeveelheid trombine, het belangrijkste stollingsenzym, waardoor fibrinogeen kan worden omgezet in een fibrinenetwerk. Routinematige stollingstests (PT, APTT) maken gebruik van suprafysiologische doses stollingsactivatoren en rapporteren alleen de eerste sporen van fibrine in plasma, wat overeenkomt met minder dan 5% van de in vivo gevormde trombine. Conventionele tests slagen er daarom niet in de kinetiek van de resterende 95% van de trombinovorming te bestuderen. De C.A.T. (Calibrated Automated Thrombography)-methode is ontwikkeld door Hemker en wordt gedistribueerd door Stago®.

Trombinografie stelt ons dus in staat de kinetiek van de trombinegeneratie te monitoren, waarbij de werking van procoagulante en anticoagulante factoren wordt geïntegreerd, in tegenstelling tot standaard hemostasetests (PT en APTT). Als resultaat weerspiegelt het meten van de trombinegeneratie het hemostatische potentieel van een patiënt beter, vooral wanneer de patiënt complexe variaties in stollingsmoleculen vertoont, zoals het geval is tijdens de zwangerschap. De beschikbare gegevens over trombinografie tijdens de zwangerschap zijn beperkt en tegenstrijdig. Sommige auteurs zijn van mening dat de vorming van trombine al in het eerste trimester van de zwangerschap toeneemt en vervolgens tijdens de zwangerschap stabiel blijft, terwijl anderen een toename constateren tijdens de zwangerschap, tenminste tijdens de eerste twee trimesters. Er zijn weinig longitudinale onderzoeken waarin de vorming van trombine tijdens de zwangerschap en postpartum bij een bepaalde zwangere vrouw wordt geëvalueerd. Deze onderzoeken worden op kleine aantallen uitgevoerd.

Een globale stollingstest zoals trombinografie zou kunnen worden gebruikt om de impact van in vitro toevoeging van verschillende doses LMWH bij zwangere en postpartumvrouwen te beoordelen.

Voorlopige dosisonderzoeken uitgevoerd in het laboratorium hebben aangetoond dat de in vitro toevoeging van LMWH overeenkomend met 0,3 IE/ml anti-Xa-activiteit resulteert in een verlaging van de trombinografische parameters. Het gebied onder de curve, of AUC, werd met 50% verminderd. Het vergelijken van trombinegeneratieprofielen met en zonder in vitro toevoeging van LMWH bij zwangere en niet-zwangere vrouwen kan de werking van LMWH helpen beoordelen. Sommige auteurs hebben inderdaad het effect op de vorming van trombine bestudeerd door in vitro toevoeging van LMWH aan het plasma van zwangere en niet-zwangere vrouwen. In vitro toevoeging van LMWH vermindert de vorming van trombine bij zwangere en niet-zwangere vrouwen, maar het percentage remming is aanzienlijk lager bij zwangere vrouwen, wat een "resistentie" tegen de werking van LMWH weerspiegelt. Niettemin was de onderzochte populatie klein (n=12) en werd de anti-Xa-activiteit niet bepaald. Bovendien werden alleen vrouwen in het eerste trimester van de zwangerschap geïncludeerd, zodat deze studie geen longitudinale beoordeling van de resistentie tijdens de zwangerschap en postpartum mogelijk maakt.

In deze pilotstudie stellen de onderzoekers voor om de vorming van trombine, voor en na in vitro toevoeging van LMWH, bij zwangere vrouwen longitudinaal te evalueren, tijdens de drie trimesters van de zwangerschap, postpartum en postzwangerschap.

Deze beschrijvende studie zou de onmisbare inleiding kunnen zijn tot een grootschaliger klinisch onderzoek gericht op het gebruik van trombinografie om de antistollingstherapie bij zwangere vrouwen te optimaliseren.