THROmbinografie u těhotných žen a in vitro působení nízkomolekulárního HEparinu (TROPHE)

Těhotenství je považováno za rizikový faktor pro venózní tromboembolismus (VTE), přičemž hluboká žilní trombóza a plicní embolie jsou hlavními příčinami mateřské morbidity a mortality. studie uvádějí 5násobné zvýšení rizika během těhotenství. Poporodní období je také ohroženo trombózou, kdy během prvních 6 týdnů po porodu bylo pozorováno 24,4 příhod na 100 000 porodů, ve srovnání s 2,3 ve stejném období o rok později. Během období 7 až 12 týdnů po porodu je riziko mírné, ale stále významné. Těhotné ženy jsou proto vystaveny vysokému riziku trombózy během prvních 6 týdnů po porodu. Toto riziko se snižuje, ale přetrvává až 3 měsíce. Ačkoli mnoho údajů naznačuje, že výskyt VTE je podobný během 3 trimestrů těhotenství, nedávná studie ve skutečnosti ukazuje, že riziko se zvyšuje exponenciálně během těhotenství.

Léčba nízkomolekulárním heparinem (LMWH) je antikoagulační léčbou volby pro prevenci nebo vyléčení VTE během těhotenství a během 3 trimestrů gestace díky snadnému podávání a monitorování a nízkému výskytu nežádoucích účinků. efekty.

Fyziologické změny během těhotenství však mohou změnit farmakokinetické vlastnosti LMWH. Zvýšený distribuční objem a vyšší rychlost glomerulární filtrace mohou vést ke snížení antikoagulačního účinku. Přesto zůstává potřeba upravit dávky během těhotenství kontroverzní. Někteří autoři navrhují jednoduše zvýšit dávku podle hmotnosti, zejména v terapeutických dávkách. Jiní jdou dále a obhajují úpravu dávky nejen podle hmotnosti, ale také sledováním aktivity anti-Xa, aby se udržela v definovaných mezích. Na druhou stranu jiní autoři prokázali, že jen málo žen vyžaduje úpravu dávkování.

V důsledku toho není monitorování aktivity anti-Xa jednoznačně doporučováno a skutečný hemostatický profil žen podstupujících léčbu LMWH je stále otevřen. To znamená, že optimální dávka LMWH u těhotných žen, jak pro preventivní, tak pro kurativní léčbu, zůstává nedostatečně známa. Zahájení léčby LMWH proto vyžaduje diskusi o dávkování, které má být podáváno, aby se předešlo předávkování nebo nedostatečnému dávkování a souvisejícím rizikům. Pro profylaxi se podává jedna denní dávka LMWH (např. enoxaparin 40 mg) se běžně podává během těhotenství, bez monitorování anti-Xa aktivity a bez zohlednění fyziologických změn během těhotenství. V poslední době Bistervels et al. doporučil použití nízkých dávek LMWH k prevenci hluboké žilní trombózy. Přesto se zdá, že střední dávky přizpůsobené hmotnosti mohou být oprávněné u žen s indexem tělesné hmotnosti nižším než 30, aby se zabránilo plicní embolii nebo v poporodním období. V této souvislosti by mohlo být užitečné antikoagulační hodnocení pomocí přesnějších nástrojů, než jaké jsou v současnosti běžně dostupné.

O skutečném stavu hyperkoagulability a mechanismech, které se účastní těhotenství, chybí údaje. Většina studií se zaměřila na hladiny prokoagulačních a antikoagulačních faktorů. Tento typ studie poskytuje pouze fragmentární pohled na hemostatickou rovnováhu těhotných žen. V poslední době se u těhotných žen používají komplexnější koagulační testy, jako je trombinografie.

Účelem koagulace plazmy je generovat velké množství trombinu, klíčového koagulačního enzymu, umožňujícího přeměnu fibrinogenu na fibrinovou síť. Rutinní koagulační testy (PT, APTT) používají suprafyziologické dávky aktivátorů koagulace a uvádějí pouze první stopy fibrinu v plazmě, což odpovídá méně než 5 % trombinu vytvořeného in vivo. Konvenční testy proto selhávají ve studiu kinetiky zbývajících 95 % trombinoformace. C.A.T. Metoda (Calibrated Automated Thrombography) byla vyvinuta společností Hemker a je distribuována společností Stago®.

Trombinografie nám tak umožňuje sledovat kinetiku tvorby trombinu, integrující působení prokoagulačních a antikoagulačních faktorů, na rozdíl od standardních hemostatických testů (PT a APTT). Výsledkem je, že měření tvorby trombinu lépe odráží hemostatický potenciál subjektu, zvláště když subjekt vykazuje složité variace v koagulačních molekulách, jako je tomu v případě těhotenství. Dostupné údaje o trombinografii v těhotenství jsou omezené a protichůdné. Někteří autoři se domnívají, že tvorba trombinu se zvyšuje již v prvním trimestru těhotenství a poté zůstává stabilní po celou dobu těhotenství, zatímco jiní zjišťují nárůst během těhotenství, alespoň během prvních 2 trimestrů. Existuje jen málo longitudinálních studií hodnotících tvorbu trombinu během těhotenství a po porodu u dané těhotné ženy. Tyto studie se provádějí na malých počtech.

Globální koagulační test, jako je trombinografie, by mohl být použit k posouzení dopadu přidání různých dávek LMWH in vitro u těhotných žen a žen po porodu.

Předběžné studie rozmezí dávek provedené v laboratoři ukázaly, že in vitro přidání LMWH odpovídající 0,3 IU/ml anti-Xa aktivitě vede ke snížení trombinografických parametrů. Plocha pod křivkou neboli AUC byla snížena o 50 %. Porovnání profilů tvorby trombinu s a bez přidání LMWH in vitro u těhotných a netěhotných žen může pomoci posoudit účinek LMWH. Někteří autoři skutečně studovali vliv in vitro přidání LMWH do plazmy těhotných a netěhotných žen na tvorbu trombinu. Přídavek LMWH in vitro snižuje tvorbu trombinu u těhotných a netěhotných žen, ale procento inhibice je u těhotných žen výrazně nižší, což odráží „odolnost“ vůči působení LMWH. Nicméně studovaná populace byla malá (n=12) a anti-Xa aktivita nebyla stanovena. Navíc byly zahrnuty pouze ženy v prvním trimestru těhotenství, takže tato studie neumožňuje dlouhodobé hodnocení odolnosti během těhotenství a po porodu.

V této pilotní studii výzkumníci navrhují vyhodnotit tvorbu trombinu před a po in vitro přidání LMWH u těhotných žen podélně, během 3 trimestrů těhotenství, po porodu a po těhotenství.

Tato deskriptivní studie by mohla být nepostradatelnou preambulí rozsáhlejší klinické studie zaměřené na použití trombinografie k optimalizaci antikoagulační léčby u těhotných žen.