THROMbinographie chez la femme enceinte et action in vitro de l'héparine de bas poids moléculaire (TROPHE)

La grossesse est considérée comme un facteur de risque de thromboembolie veineuse (TEV), la thrombose veineuse profonde et l'embolie pulmonaire étant les principales causes de morbidité et de mortalité maternelles. des études rapportent un risque 5 fois plus élevé pendant la grossesse. La période post-partum est également à risque de thrombose, avec 24,4 événements pour 100 000 naissances observés dans les 6 premières semaines après l'accouchement, contre 2,3 au cours de la même période un an plus tard. Durant la période de 7 à 12 semaines après l'accouchement, le risque est modeste mais néanmoins important. Les femmes enceintes courent donc un risque élevé de thrombose au cours des 6 premières semaines post-partum. Ce risque diminue, mais persiste jusqu'à 3 mois. Même si de nombreuses données suggèrent que l'incidence des TEV est similaire au cours des 3 trimestres de la grossesse, une étude récente montre en réalité que le risque augmente de façon exponentielle tout au long de la gestation.

Le traitement par héparine de bas poids moléculaire (HBPM) est le traitement anticoagulant de choix pour la prévention ou la guérison des TEV pendant la grossesse et tout au long des 3 trimestres de la gestation, en raison de sa facilité d'administration et de surveillance et de la faible incidence des effets indésirables. effets.

Cependant, les changements physiologiques au cours de la grossesse peuvent altérer les propriétés pharmacocinétiques des HBPM. L'augmentation du volume de distribution et le débit de filtration glomérulaire plus élevé peuvent entraîner une réduction de l'effet anticoagulant. Néanmoins, la nécessité d’ajuster les doses pendant la grossesse reste controversée. Certains auteurs suggèrent simplement d'augmenter la dose en fonction du poids, notamment aux doses thérapeutiques. D'autres vont plus loin, préconisant un ajustement de la dose non seulement en fonction du poids, mais également en surveillant l'activité anti-Xa pour la maintenir dans des limites définies. En revanche, d’autres auteurs ont montré que peu de femmes nécessitent un ajustement posologique.

De ce fait, la surveillance de l’activité anti-Xa n’est pas clairement recommandée et le véritable profil hémostatique des femmes sous traitement HBPM reste encore sujet à caution. Cela signifie que la dose optimale d’HBPM chez la femme enceinte, tant pour un traitement préventif que curatif, reste mal connue. L'instauration d'un traitement par HBPM nécessite donc de discuter de la posologie à administrer, afin d'éviter le sur ou sous-dosage et les risques inhérents. En prophylaxie, une dose quotidienne unique d'HBPM (par ex. énoxaparine 40 mg) est couramment administrée tout au long de la grossesse, sans surveillance de l'activité anti-Xa et sans tenir compte des changements physiologiques au cours de la grossesse. Récemment, Bistervels et al. ont recommandé l'utilisation d'HBPM à faible dose pour la prévention de la thrombose veineuse profonde. Néanmoins, il apparaît que des doses intermédiaires adaptées au poids peuvent être justifiées chez les femmes ayant un indice de masse corporelle inférieur à 30, pour prévenir une embolie pulmonaire ou en période post-partum. L'évaluation de l'anticoagulation à l'aide d'outils plus précis que ceux actuellement disponibles en routine pourrait être utile dans ce contexte.

Il existe un manque de données sur l’état réel de l’hypercoagulabilité et les mécanismes impliqués au cours de la grossesse. La plupart des études se sont concentrées sur les niveaux de facteurs procoagulants et anticoagulants. Ce type d'étude ne donne qu'une vision fragmentaire du bilan hémostatique de la femme enceinte. Plus récemment, des tests de coagulation plus complets tels que la thrombinographie ont été utilisés chez les femmes enceintes.

Le but de la coagulation plasmatique est de générer une grande quantité de thrombine, enzyme clé de la coagulation, permettant de transformer le fibrinogène en un réseau de fibrine. Les tests de coagulation de routine (PT, APTT) utilisent des doses supra-physiologiques d'activateurs de la coagulation, et ne rapportent que les premières traces de fibrine dans le plasma, correspondant à moins de 5 % de la thrombine formée in vivo. Les tests conventionnels ne parviennent donc pas à étudier la cinétique des 95 % restants de thrombinoformation. Le C.A.T. (Calibrated Automated Thrombography) a été développée par Hemker et est distribuée par Stago®.

La thrombinographie permet ainsi de suivre la cinétique de génération de thrombine, intégrant l'action de facteurs procoagulants et anticoagulants, contrairement aux tests d'hémostase standards (PT et APTT). De ce fait, la mesure de la génération de thrombine reflète mieux le potentiel hémostatique d'un sujet, notamment lorsque celui-ci présente des variations complexes des molécules de coagulation, comme c'est le cas lors d'une grossesse. Les données disponibles sur la thrombinographie pendant la grossesse sont limitées et contradictoires. Certains auteurs considèrent que la génération de thrombine augmente dès le premier trimestre de la grossesse puis reste stable tout au long de la grossesse, tandis que d'autres constatent une augmentation au cours de la grossesse, au moins pendant les 2 premiers trimestres. Il existe peu d'études longitudinales évaluant la génération de thrombine pendant la grossesse et après l'accouchement chez une femme enceinte donnée. Ces études sont réalisées sur de petits effectifs.

Un test global de coagulation tel que la thrombinographie pourrait être utilisé pour évaluer l'impact de l'ajout in vitro de différentes doses d'HBPM chez les femmes enceintes et en post-partum.

Des études posologiques préliminaires réalisées en laboratoire ont montré que l'ajout in vitro d'HBPM correspondant à 0,3 UI/mL d'activité anti-Xa entraîne une diminution des paramètres de thrombinographie. L'aire sous la courbe, ou AUC, a été réduite de 50 %. La comparaison des profils de génération de thrombine avec et sans ajout in vitro d'HBPM chez les femmes enceintes et non enceintes peut aider à évaluer l'action des HBPM. En effet, certains auteurs ont étudié l'effet sur la génération de thrombine de l'ajout in vitro d'HBPM au plasma de femmes enceintes et non enceintes. L'ajout in vitro d'HBPM réduit la génération de thrombine chez les femmes enceintes et non enceintes, mais le pourcentage d'inhibition est significativement plus faible chez les femmes enceintes, reflétant une « résistance » à l'action des HBPM. Néanmoins, la population étudiée était petite (n = 12) et l'activité anti-Xa n'a pas été déterminée. De plus, seules les femmes dans leur premier trimestre de grossesse ont été incluses, cette étude ne permet donc pas d'évaluer longitudinalement la résistance pendant la grossesse et après l'accouchement.

Dans cette étude pilote, les enquêteurs proposent d'évaluer la génération de thrombine, avant et après ajout in vitro d'HBPM, chez les femmes enceintes longitudinalement, pendant les 3 trimestres de la grossesse, post-partum et post-grossesse.

Cette étude descriptive pourrait être le préambule indispensable à une étude clinique à plus grande échelle visant à utiliser la thrombinographie pour optimiser le traitement anticoagulant chez la femme enceinte.