TRombinografia nella donna incinta e azione in vitro dell'eparina a basso peso molecolare (TROPHE)

La gravidanza è considerata un fattore di rischio per il tromboembolismo venoso (TEV), essendo la trombosi venosa profonda e l’embolia polmonare le principali cause di morbilità e mortalità materna. gli studi riportano un aumento del rischio di 5 volte durante la gravidanza. Anche il periodo post-partum è a rischio di trombosi, con 24,4 eventi ogni 100.000 nati osservati nelle prime 6 settimane dopo il parto, rispetto ai 2,3 nello stesso periodo un anno dopo. Durante il periodo compreso tra 7 e 12 settimane dopo il parto, il rischio è modesto ma comunque significativo. Le donne incinte sono quindi ad alto rischio di trombosi durante le prime 6 settimane dopo il parto. Questo rischio diminuisce, ma persiste fino a 3 mesi. Sebbene molti dati suggeriscano che l’incidenza del TEV sia simile durante i 3 trimestri di gravidanza, uno studio recente dimostra in realtà che il rischio aumenta esponenzialmente durante tutta la gestazione.

Il trattamento con eparina a basso peso molecolare (LMWH) è il trattamento anticoagulante di scelta per la prevenzione o la cura del TEV durante la gravidanza e durante i 3 trimestri di gestazione, grazie alla sua facilità di somministrazione e monitoraggio e alla bassa incidenza di eventi avversi. effetti.

Tuttavia, i cambiamenti fisiologici durante la gravidanza possono alterare le proprietà farmacocinetiche delle LMWH. L’aumento del volume di distribuzione e la maggiore velocità di filtrazione glomerulare possono comportare una riduzione dell’effetto anticoagulante. Tuttavia, la necessità di aggiustare le dosi durante la gravidanza rimane controversa. Alcuni autori suggeriscono semplicemente di aumentare la dose in base al peso, soprattutto alle dosi terapeutiche. Altri si spingono oltre, sostenendo un aggiustamento della dose non solo in base al peso, ma anche monitorando l’attività anti-Xa per mantenerla entro limiti definiti. D'altra parte, altri autori hanno dimostrato che poche donne necessitano di un aggiustamento del dosaggio.

Di conseguenza, il monitoraggio dell’attività anti-Xa non è chiaramente raccomandato e il reale profilo emostatico delle donne sottoposte a trattamento con LMWH è ancora oggetto di discussione. Ciò significa che la dose ottimale di LMWH nelle donne in gravidanza, sia per il trattamento preventivo che curativo, rimane poco conosciuta. L’inizio del trattamento con LMWH richiede quindi una discussione sul dosaggio da somministrare, al fine di evitare un sovra o sotto dosaggio e i rischi ad esso connessi. Per la profilassi, una singola dose giornaliera di LMWH (ad es. enoxaparina 40 mg) viene comunemente somministrata durante la gravidanza, senza monitorare l'attività anti-Xa e senza tenere conto dei cambiamenti fisiologici durante la gravidanza. Recentemente, Bistervels et al. raccomandato l’uso di LMWH a basso dosaggio per la prevenzione della trombosi venosa profonda. Tuttavia, sembra che dosi intermedie adattate al peso possano essere giustificate nelle donne con un indice di massa corporea inferiore a 30, per prevenire l'embolia polmonare o nel periodo post-partum. In questo contesto potrebbe essere utile la valutazione della terapia anticoagulante utilizzando strumenti più precisi di quelli attualmente disponibili su base routinaria.

Mancano dati sul reale stato di ipercoagulabilità e sui meccanismi coinvolti durante la gravidanza. La maggior parte degli studi si sono concentrati sui livelli di fattori procoagulanti e anticoagulanti. Questo tipo di studi forniscono solo una visione frammentaria dell'equilibrio emostatico delle donne in gravidanza. Più recentemente, nelle donne in gravidanza sono stati utilizzati test di coagulazione più completi come la trombinografia.

Lo scopo della coagulazione del plasma è generare una grande quantità di trombina, l'enzima chiave della coagulazione, consentendo la conversione del fibrinogeno in una rete di fibrina. I test di coagulazione di routine (PT, APTT) utilizzano dosi sovrafisiologiche di attivatori della coagulazione e rilevano solo le prime tracce di fibrina nel plasma, corrispondenti a meno del 5% della trombina formata in vivo. I test convenzionali quindi non riescono a studiare la cinetica del restante 95% della trombinoformazione. Il C.A.T. (Calibrated Automated Thrombography) è stato sviluppato da Hemker ed è distribuito da Stago®.

La trombinografia permette quindi di monitorare la cinetica di generazione della trombina, integrando l'azione di fattori procoagulanti e anticoagulanti, a differenza dei test di emostasi standard (PT e APTT). Di conseguenza, la misurazione della generazione di trombina riflette meglio il potenziale emostatico di un soggetto, soprattutto quando il soggetto presenta variazioni complesse nelle molecole della coagulazione, come nel caso durante la gravidanza. I dati disponibili sulla trombinografia in gravidanza sono limitati e contraddittori. Alcuni autori ritengono che la produzione di trombina aumenti già nel primo trimestre di gravidanza e poi rimanga stabile durante tutta la gravidanza, mentre altri riscontrano un aumento durante la gravidanza, almeno nei primi 2 trimestri. Esistono pochi studi longitudinali che valutano la generazione di trombina durante la gravidanza e dopo il parto in una determinata donna incinta. Questi studi vengono condotti su piccoli numeri.

Un test di coagulazione globale come la trombinografia potrebbe essere utilizzato per valutare l’impatto dell’aggiunta in vitro di diverse dosi di LMWH nelle donne in gravidanza e nel postpartum.

Studi preliminari di dosaggio condotti in laboratorio hanno dimostrato che l'aggiunta in vitro di LMWH corrispondente a 0,3 UI/mL di attività anti-Xa determina una diminuzione dei parametri trombinografici. L’area sotto la curva, o AUC, è stata ridotta del 50%. Il confronto dei profili di generazione della trombina con e senza aggiunta in vitro di LMWH nelle donne in gravidanza rispetto a quelle non gravide può aiutare a valutare l'azione delle LMWH. Infatti, alcuni autori hanno studiato l'effetto sulla generazione di trombina dell'aggiunta in vitro di LMWH al plasma di donne in gravidanza e non in gravidanza. L'aggiunta in vitro di LMWH riduce la generazione di trombina nelle donne in gravidanza e non in gravidanza, ma la percentuale di inibizione è significativamente più bassa nelle donne in gravidanza, riflettendo una "resistenza" all'azione delle LMWH. Tuttavia, la popolazione studiata era piccola (n=12) e l’attività anti-Xa non è stata determinata. Inoltre, sono state incluse solo le donne nel primo trimestre di gravidanza, quindi questo studio non consente la valutazione longitudinale della resistenza durante la gravidanza e dopo il parto.

In questo studio pilota, i ricercatori si propongono di valutare la produzione di trombina, prima e dopo l'aggiunta in vitro di LMWH, nelle donne in gravidanza longitudinalmente, durante i 3 trimestri di gravidanza, post-partum e post-gravidanza.

Questo studio descrittivo potrebbe rappresentare il preambolo indispensabile ad uno studio clinico su scala più ampia volto a utilizzare la trombinografia per ottimizzare la terapia anticoagulante nelle donne in gravidanza.