TROMbinografi hos gravida kvinnor och in vitro-verkan av HEparin med låg molekylvikt (TROPHE)

Graviditet anses vara en riskfaktor för venös tromboembolism (VTE), med djup ventrombos och lungemboli som de främsta orsakerna till mödras sjuklighet och mortalitet. studier rapporterar en 5-faldig ökning av risken under graviditeten. Perioden efter förlossningen är också i riskzonen för trombos, med 24,4 händelser per 100 000 födslar observerade under de första 6 veckorna efter förlossningen, jämfört med 2,3 under samma period ett år senare. Under perioden 7 till 12 veckor efter förlossningen är risken blygsam men fortfarande betydande. Gravida kvinnor löper därför hög risk för trombos under de första 6 veckorna efter förlossningen. Denna risk minskar, men kvarstår i upp till 3 månader. Även om många data tyder på att förekomsten av VTE är liknande under graviditetens 3 trimestrar, visar en färsk studie faktiskt att risken ökar exponentiellt under hela graviditeten.

Behandling med lågmolekylärt heparin (LMWH) är den antikoagulerande behandlingen som är valet för att förebygga eller bota VTE under graviditet och under graviditetens 3 trimester, på grund av dess enkla administrering och övervakning, och den låga förekomsten av biverkningar effekter.

Fysiologiska förändringar under graviditeten kan dock förändra de farmakokinetiska egenskaperna hos LMWH. Den ökade distributionsvolymen och den högre glomerulära filtrationshastigheten kan resultera i en minskad antikoagulerande effekt. Ändå är behovet av att justera doser under graviditeten fortfarande kontroversiellt. Vissa författare föreslår att helt enkelt öka dosen efter vikt, särskilt vid terapeutiska doser. Andra går längre och förespråkar dosjustering inte bara efter vikt, utan också genom att övervaka anti-Xa-aktivitet för att hålla den inom definierade gränser. Å andra sidan har andra författare visat att få kvinnor behöver dosjustering.

Som ett resultat rekommenderas inte övervakning av anti-Xa-aktivitet tydligt, och den verkliga hemostatiska profilen för kvinnor som genomgår LMWH-behandling är fortfarande öppen för ifrågasättande. Detta innebär att den optimala dosen av LMWH hos gravida kvinnor, för både förebyggande och botande behandling, fortfarande är dåligt förstådd. Initiering av behandling med LMWH kräver därför diskussion om den dos som ska administreras, för att undvika över- eller underdosering och de inneboende riskerna. För profylax, en enstaka daglig dos av LMWH (t.ex. enoxaparin 40 mg) administreras vanligtvis under hela graviditeten, utan att övervaka anti-Xa-aktivitet och utan att ta hänsyn till fysiologiska förändringar under graviditeten. Nyligen har Bistervels et al. rekommenderade användningen av lågdos LMWH för att förebygga djup ventrombos. Icke desto mindre verkar det som om mellandoser anpassade till vikt kan vara motiverade hos kvinnor med ett kroppsmassaindex på mindre än 30, för att förhindra lungemboli eller i postpartumperioden. Antikoagulationsbedömning med hjälp av mer exakta verktyg än de som för närvarande finns på rutinbasis kan vara användbar i detta sammanhang.

Det finns en brist på data om det verkliga tillståndet av hyperkoagulabilitet och de mekanismer som är involverade under graviditet. De flesta studier har fokuserat på nivåerna av prokoagulerande och antikoagulerande faktorer. Denna typ av studie ger endast en fragmentarisk bild av den hemostatiska balansen hos gravida kvinnor. På senare tid har mer omfattande koagulationstester som trombinografi använts hos gravida kvinnor.

Syftet med plasmakoagulation är att generera en stor mängd trombin, nyckelkoagulationsenzymet, vilket gör att fibrinogen kan omvandlas till ett fibrinnätverk. Rutinmässiga koagulationstester (PT, APTT) använder suprafysiologiska doser av koagulationsaktivatorer och rapporterar endast de första spåren av fibrin i plasma, motsvarande mindre än 5 % av trombinet som bildas in vivo. Konventionella tester misslyckas därför med att studera kinetiken för de återstående 95 % av trombinoformationen. C.A.T. (Calibrated Automated Thrombography) metod utvecklades av Hemker och distribueras av Stago®.

Trombinografi gör det alltså möjligt för oss att övervaka trombingenereringskinetiken, och integrera verkan av prokoagulerande och antikoagulerande faktorer, till skillnad från vanliga hemostastest (PT och APTT). Som ett resultat återspeglar mätning av trombingenerering bättre en patients hemostatiska potential, särskilt när patienten uppvisar komplexa variationer i koagulationsmolekyler, vilket är fallet under graviditet. Tillgängliga data om trombinografi under graviditet är begränsade och motsägelsefulla. Vissa författare anser att trombingenereringen ökar redan under graviditetens första trimester och sedan förblir stabil under hela graviditeten, medan andra finner en ökning under graviditeten, åtminstone under de första 2 trimestrarna. Det finns få longitudinella studier som utvärderar trombingenerering under graviditet och postpartum hos en given gravid kvinna. Dessa studier utförs på ett litet antal.

Ett globalt koagulationstest som trombinografi skulle kunna användas för att bedöma effekten av in vitro-tillsats av olika doser av LMWH hos gravida och postpartum kvinnor.

Preliminära dosvarierande studier utförda i laboratoriet har visat att in vitro-tillsats av LMWH motsvarande 0,3 IE/ml anti-Xa-aktivitet resulterar i en minskning av trombinografiparametrar. Ytan under kurvan, eller AUC, reducerades med 50 %. Att jämföra trombingenereringsprofiler med och utan in vitro-tillsats av LMWH hos gravida jämfört med icke-gravida kvinnor kan hjälpa till att bedöma effekten av LMWH. Vissa författare har faktiskt studerat effekten på trombingenerering av in vitro-tillsats av LMWH till plasman hos gravida och icke-gravida kvinnor. In vitro-tillsats av LMWH minskar trombinbildningen hos gravida och icke-gravida kvinnor, men andelen hämning är betydligt lägre hos gravida kvinnor, vilket återspeglar en "resistens" mot verkan av LMWH. Icke desto mindre var den studerade populationen liten (n=12), och anti-Xa-aktiviteten bestämdes inte. Dessutom inkluderades endast kvinnor i sin första trimester av graviditeten, så denna studie tillåter inte longitudinell bedömning av resistens under graviditet och efter förlossningen.

I denna pilotstudie föreslår utredarna att utvärdera trombingenerering, före och efter in vitro-tillsats av LMWH, hos gravida kvinnor longitudinellt, under graviditetens 3 trimester, post-partum och post-graviditet.

Denna beskrivande studie skulle kunna vara den oumbärliga inledningen till en större klinisk studie som syftar till att använda trombinografi för att optimera antikoagulantiabehandling hos gravida kvinnor.