PNETの治療のためのソラフェニブとゲフィチニブの併用の臨床研究

神経内分泌腫瘍 (NEN) は、ペプチド生成性ニューロンと神経内分泌細胞に由来する不均一な腫瘍です。 消化管または肺で最もよく見られ、良性または悪性の腫瘍である可能性があります。 神経内分泌腫瘍は、その起源に応じて、通常、膵臓神経内分泌腫瘍と非膵臓神経内分泌腫瘍に分類されます。 承認された標的療法薬には、膵臓神経内分泌腫瘍、または高度に分化した非機能性胃腸神経内分泌腫瘍や肺神経内分泌腫瘍の治療に使用されるスニチニブやエベロリムスなどがあります。 消化管と膵臓には、それぞれ 12 種類と 4 種類の神経内分泌細胞が存在し、NEN が最もよく発生する部位であり、すべての NEN の約 55 ～ 70% を占めます。 消化管および膵臓からの神経内分泌腫瘍の発生率は約 5.25/100000 で、消化管の 2 番目に多い腫瘍です。 中国では、神経内分泌腫瘍の発生率と有病率の比は 4.4 と推定されており、米国の 7.4 よりも低いです。

2018年、米国では新たに神経内分泌腫瘍と診断された症例が19,000件ありました。 他の腫瘍と比較して、神経内分泌腫瘍患者の生存期間が比較的長いことは注目に値します。 したがって、神経内分泌腫瘍の発生率は比較的低いですが、患者数は比較的多くなります。 さらに、2018年には米国の神経内分泌腫瘍患者数は約141,000人と推定されており、そのうち90％以上、つまり132,000人が非膵臓神経内分泌腫瘍患者でした。 中国では、2018年に新たに神経内分泌腫瘍と診断された患者数は約67600人でした。 中国の発生率と有病率の比率によると、中国には神経内分泌腫瘍の患者が30万人もいる可能性がある。 中国の神経内分泌腫瘍患者の約 80% は非膵臓神経内分泌腫瘍患者であると推定されています。 ソマトスタチン類似体 SSA に属するオクトレオチドとランクレオチドは、カルチノイド症候群によって引き起こされる紅潮や下痢などの症状を軽減することができ、臨床現場で広く使用されています。 転移性結腸直腸がんNEN（PROMID）85例の治療において、長時間作用型オクトレオチドLARとプラセボを比較した第III相臨床研究では、オクトレオチドLARは患者の病勢進行までの期間（TTP）を有意に延長した：オクトレオチドLAR群は14.3カ月6ヵ月時点のプラセボ群(p=0.000072)。 体系的な分析報告によると、長時間作用型オクトレオチドと他の治療法（エベロリムス、ペプチド受容体放射性核種療法、ベバシズマブ、インターフェロンなど）との併用療法後、患者の疾患の85％がコントロールされ、PFSは15か月から15か月の範囲であったことが示されています。 16.4 か月、OS は 25 か月から 61.9 か月です。 SSA は忍容性の高い薬剤であり、副作用はほとんどなく、通常は軽度であり、中止の必要はありません[5]。

膵神経内分泌腫瘍（pNEN）の発生率は年々増加しています。 監視・疫学・最終結果 (SEER) データベースの統計結果によると、2000 年から 2016 年にかけて、pNEN の発生率は 0.27/100000 から 1/100000 に増加し、全生存期間の中央値は 68 か月でした。限局性、局所進行性、転移性 pNEN の 5 年全生存率 (OS) は、それぞれ83%、67%、28%。 pNEN は医学界から徐々に注目と重要性を集めています。 神経内分泌腫瘍の既存の治療薬には、成長ホルモン阻害剤、組換えヒトインターフェロン注射剤、化学療法剤、分子標的薬などがあります。 これらの薬剤は患者の PFS をある程度延長できますが、客観的な奏効率が低いという共通の問題があります。 近年、スニチニブとエベロリムスが膵臓神経内分泌腫瘍患者の標的療法として承認されましたが、その臨床効果は依然として限定的です。 Panzutoらの研究。は、進行性高分化型膵神経内分泌腫瘍の一次治療における PFS 中央値は 13.9 か月、ORR は 14.9% であることを示しました。 画像進行が発生し、二次治療が採用された場合、二次治療後のPFS中央値は15カ月で、ORRはわずか5.5%でした。 現在、既存の治療後に疾患が進行したり、薬剤耐性が生じたりした患者に対する効果的な治療法はありません。

したがって、膵臓神経内分泌腫瘍患者の治療に対する臨床上の需要は国内および世界的に非常に大きく、膨大な数の患者に利益をもたらす効果的な薬剤が緊急に必要とされています。

私たちの以前の研究では、KEGG 経路解析により、腫瘍シグナル伝達経路が膵臓神経内分泌腫瘍および肝臓転移において顕著な影響を受けていることが判明しました。 腫瘍におけるEGFRチロシンキナーゼ阻害剤耐性と転写調節異常は肝転移に特有のものである。一方、GO 生物学的プロセス分析では、チロシンリン酸化、DNA 修復、細胞周期制御に密接に関連するシグナル伝達経路が強調されます。 シャオら。らは、RNA 配列を使用して、高度にグリコシル化された膵臓神経内分泌腫瘍における上皮成長因子受容体 (EGFR) を濃縮することを発見しました。 免疫組織化学的染色により、膵神経内分泌腫瘍の 21.2% が EGFR を発現していることが明らかになり、これは低い全生存率と関連していました (P=0.020)。 したがって、Xiao ら。彼らは、EGFR が膵臓神経内分泌腫瘍の潜在的な治療標的になる可能性があると考えています。 これは、EGFRシグナル伝達経路が肝転移を伴う膵臓神経内分泌腫瘍において重要な役割を果たしているという我々の以前の発見と一致している。

腫瘍の不均一性と複雑さのため、単剤療法や単一のシグナル伝達経路の遮断の有効性は限られている可能性があります。 既存の標的抗腫瘍薬は、血管内皮増殖因子 (VEGF) および線維芽細胞増殖因子 (FGF) を阻害することで腫瘍の血管新生をブロックします。 コロニー刺激因子 1 受容体 (CSF1R) は、腫瘍関連マクロファージ (TAM) の生存と機能に関連する重要なシグナル伝達経路です。 CSF1R を阻害すると、マクロファージの活性を調節し、免疫微小環境を改善し、体内の免疫応答を促進し、免疫機能を活性化できます。 ソファンチニブは、血管内皮増殖因子受容体 (VEGFR)、線維芽細胞増殖因子受容体 (FGFR1)、およびコロニー刺激因子 1 受容体 (CSF1R) キナーゼを標的とすることにより、抗血管新生と免疫調節の二重効果を発揮する新規経口チロシンキナーゼ阻害剤です。相乗的な抗腫瘍活性において。 2020年12月と2021年6月に、ソラフェニブは切除不能な局所進行性または転移性の高分化型膵外および膵臓神経内分泌腫瘍に対する単剤療法として中国で承認された。 しかし、多施設共同、単一盲検、非盲検、第 Ib/II 相臨床試験では、膵神経内分泌腫瘍患者に対する客観的奏効率はわずか 19% であり、既存の治療後に疾患が進行したり薬剤耐性を示した患者に対する効果的な治療法はありません。養生法。 したがって、膵神経内分泌腫瘍の治療効果を向上させるための新しい治療法を探索することが急務となっている。

上皮増殖因子受容体と血管内皮増殖因子経路の二重阻害が、進行性非小細胞肺がん（NSCLC）における治療抵抗性を遅らせる可能性があることを示す研究がある。 ベバシズマブとエルロチニブは、未治療の転移性EGFR変異NSCLC患者のPFSを有意に改善した。 以前の研究結果と関連する文献報告に基づいて、ソラフェニブとEGFR阻害剤ゲフィチニブの併用により患者の治療効果が向上する可能性があると我々は推測しています。