Uno studio clinico su sorafenib combinato con gefitinib per il trattamento del pNET

Le neoplasie neuroendocrine (NEN) sono tumori eterogenei che originano da neuroni peptidogenici e cellule neuroendocrine. Più comunemente riscontrato nel tratto digestivo o nei polmoni, può essere un tumore benigno o maligno. In base alla loro origine, le neoplasie neuroendocrine vengono solitamente suddivise in neoplasie neuroendocrine pancreatiche e neoplasie neuroendocrine non pancreatiche. I farmaci per terapie mirate approvati includono sunitinib ed everolimus, usati per trattare neoplasie neuroendocrine pancreatiche o neoplasie neuroendocrine gastrointestinali o polmonari non funzionali altamente differenziate. Il tratto gastrointestinale e il pancreas ospitano rispettivamente 12 e 4 tipi di cellule neuroendocrine e sono i siti più comuni di comparsa della NEN, rappresentando circa il 55-70% di tutte le NEN. Il tasso di incidenza delle neoplasie neuroendocrine del tratto gastrointestinale e del pancreas è di circa 5,25/100000, che è il secondo tumore più comune del tratto gastrointestinale. In Cina, il rapporto tra tasso di incidenza e prevalenza delle neoplasie neuroendocrine è stimato pari a 4,4, inferiore a 7,4 negli Stati Uniti.

Nel 2018, negli Stati Uniti sono stati 19.000 i casi di neoplasie neuroendocrine di nuova diagnosi. È interessante notare che, rispetto ad altri tumori, il periodo di sopravvivenza dei pazienti con neoplasie neuroendocrine è relativamente lungo. Pertanto, sebbene il tasso di incidenza delle neoplasie neuroendocrine sia relativamente basso, la popolazione dei pazienti è relativamente ampia. Inoltre, si stima che nel 2018 negli Stati Uniti fossero presenti circa 141.000 pazienti con neoplasie neuroendocrine, di cui oltre il 90%, ovvero 132.000 pazienti, erano pazienti con neoplasie neuroendocrine non pancreatiche. In Cina, nel 2018, sono stati circa 67.600 i casi di neoplasie neuroendocrine di nuova diagnosi. Secondo il rapporto incidenza/prevalenza in Cina, potrebbero esserci fino a 300.000 pazienti con neoplasie neuroendocrine in Cina. Si stima che circa l'80% dei pazienti con neoplasie neuroendocrine in Cina siano pazienti con neoplasie neuroendocrine non pancreatiche. Octreotide e Lancreotide, che appartengono agli analoghi della somatostatina SSA, possono alleviare sintomi come vampate e diarrea causati dalla sindrome carcinoide e sono stati ampiamente utilizzati nella pratica clinica. In uno studio clinico di fase III che ha confrontato l’octreotide LAR a lunga durata d’azione con il placebo nel trattamento di 85 casi di cancro colorettale metastatico NEN (PROMID), l’octreotide LAR ha prolungato significativamente il tempo alla progressione della malattia (TTP) nei pazienti: gruppo Octreotide LAR a 14,3 mesi e gruppo placebo a 6 mesi (p=0,000072). Un rapporto di analisi sistematica mostra che dopo la terapia di combinazione con octreotide a lunga durata d'azione e altre terapie (tra cui everolimus, terapia con radionuclidi del recettore peptidico, bevacizumab, interferone, ecc.), l'85% delle malattie dei pazienti era controllato, con una sopravvivenza libera da progressione compresa tra 15 mesi e 15 mesi. 16,4 mesi e OS compresa tra 25 mesi e 61,9 mesi. Gli SSA sono farmaci ben tollerati con pochi effetti collaterali, generalmente lievi, e non richiedono la sospensione[5].

Il tasso di incidenza delle neoplasie neuroendocrine del pancreas (pNEN) aumenta di anno in anno. Secondo i risultati statistici del database Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), il tasso di incidenza delle pNEN è aumentato da 0,27/100.000 a 1/100.000 dal 2000 al 2016, con un tempo di sopravvivenza globale mediano di 68 mesi, e il I tassi di sopravvivenza globale (OS) a 5 anni dei pNEN localizzati, localmente avanzati e metastatici erano dell’83%, rispettivamente il 67% e il 28%. Le pNEN stanno gradualmente attirando l'attenzione e l'importanza della comunità medica. I farmaci terapeutici esistenti per le neoplasie neuroendocrine comprendono gli inibitori dell'ormone della crescita, le iniezioni di interferone umano ricombinante, i farmaci chemioterapici e i farmaci a bersaglio molecolare. Sebbene questi farmaci possano in una certa misura prolungare la sopravvivenza libera da progressione dei pazienti, esiste un problema comune rappresentato dai bassi tassi di risposta obiettiva. Negli ultimi anni, sunitinib ed everolimus sono stati approvati come terapia mirata nei pazienti con tumori neuroendocrini del pancreas, ma la loro efficacia clinica è ancora limitata. Lo studio di Panzuto et al. hanno dimostrato che la PFS mediana per il trattamento di prima linea delle neoplasie neuroendocrine pancreatiche avanzate e ben differenziate era di 13,9 mesi, con un ORR del 14,9%. Quando si è verificata una progressione dell’imaging ed è stato adottato il trattamento di seconda linea, la PFS mediana dopo il trattamento di seconda linea è stata di 15 mesi, con un ORR solo del 5,5%. Attualmente non esiste un trattamento efficace per i pazienti con progressione della malattia o resistenza ai farmaci dopo i trattamenti esistenti.

Pertanto, esiste un’enorme richiesta clinica per il trattamento dei pazienti con neoplasia neuroendocrina pancreatica sia a livello nazionale che globale e sono urgentemente necessari farmaci efficaci a beneficio del vasto numero di pazienti.

La nostra precedente ricerca ha scoperto che le vie di segnalazione tumorale sono significativamente influenzate nelle neoplasie neuroendocrine pancreatiche e nelle metastasi epatiche attraverso l'analisi della via KEGG. La resistenza agli inibitori della tirosina chinasi dell'EGFR e la disregolazione trascrizionale nei tumori sono peculiari delle metastasi epatiche; Nel frattempo, l’analisi del processo biologico GO enfatizza le vie di segnalazione strettamente correlate alla fosforilazione della tirosina, alla riparazione del DNA e alla regolazione del ciclo cellulare. Xiao et al. hanno scoperto che l'RNA seq è stato utilizzato per arricchire il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) nelle neoplasie neuroendocrine pancreatiche ad alto contenuto di glicosilazione. La colorazione immunoistochimica ha rivelato che il 21,2% dei tumori neuroendocrini pancreatici esprimeva EGFR, che era associato a un basso tasso di sopravvivenza globale (P = 0,020). Pertanto, Xiao et al. ritengono che l’EGFR possa essere un potenziale bersaglio terapeutico per le neoplasie neuroendocrine del pancreas. Ciò è coerente con i nostri risultati precedenti secondo cui la via di segnalazione dell'EGFR svolge un ruolo importante nelle neoplasie neuroendocrine pancreatiche con metastasi epatiche.

A causa dell’eterogeneità e della complessità dei tumori, l’efficacia della monoterapia o del blocco di una singola via di segnalazione può essere limitata. I farmaci antitumorali mirati esistenti bloccano l’angiogenesi tumorale inibendo il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) e il fattore di crescita dei fibroblasti (FGF). Il recettore del fattore 1 stimolante le colonie (CSF1R) è un'importante via di segnalazione associata alla sopravvivenza e alla funzione dei macrofagi associati al tumore (TAM). L’inibizione del CSF1R può regolare l’attività dei macrofagi, migliorare il microambiente immunitario, promuovere la risposta immunitaria nel corpo e attivare la funzione immunitaria. Sofantinib è un nuovo inibitore orale della tirosina chinasi che esercita un duplice effetto anti-angiogenesi e di regolazione immunitaria prendendo di mira il recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR), il recettore del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR1) e il recettore del fattore stimolante le colonie 1 (CSF1R), con conseguente in attività antitumorale sinergica. Nel dicembre 2020 e giugno 2021, sorafenib è stato approvato in Cina come monoterapia per neoplasie neuroendocrine extrapancreatiche e pancreatiche non resecabili localmente avanzate o metastatiche, ben differenziate. Tuttavia, in uno studio clinico multicentrico, in singolo cieco, in aperto, di fase Ib/II, il tasso di risposta obiettiva per i pazienti con tumore neuroendocrino del pancreas è stato solo del 19% e non esiste un trattamento efficace per i pazienti con progressione della malattia o resistenza ai farmaci dopo il trattamento esistente. regimi. Pertanto, esiste un urgente bisogno di cercare nuovi metodi di trattamento per migliorare l'effetto terapeutico delle neoplasie neuroendocrine pancreatiche.

Esiste uno studio che mostra che la doppia inibizione del recettore del fattore di crescita epidermico e delle vie del fattore di crescita endoteliale vascolare può ritardare la resistenza terapeutica nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato. Bevacizumab più erlotinib hanno migliorato significativamente la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con NSCLC metastatico con mutazione di EGFR non trattato. Sulla base dei risultati di ricerche precedenti e dei rapporti della letteratura pertinente, ipotizziamo che la combinazione di sorafenib e gefitinib, inibitori dell’EGFR, possa migliorare l’efficacia del trattamento dei pazienti.