Um estudo clínico de sorafenibe combinado com gefitinibe para o tratamento de pNET

As neoplasias neuroendócrinas (NENs) são tumores heterogêneos originados de neurônios peptidogênicos e células neuroendócrinas. Mais comumente encontrado no trato digestivo ou nos pulmões, pode ser um tumor benigno ou maligno. De acordo com a sua origem, as neoplasias neuroendócrinas são geralmente divididas em neoplasias neuroendócrinas pancreáticas e neoplasias neuroendócrinas não pancreáticas. Os medicamentos de terapia direcionada aprovados incluem sunitinibe e everolimus, usados ​​para tratar neoplasias neuroendócrinas pancreáticas ou neoplasias neuroendócrinas pulmonares ou gastrointestinais não funcionais altamente diferenciadas. O trato gastrointestinal e o pâncreas abrigam 12 e 4 tipos de células neuroendócrinas, respectivamente, e são os locais mais comuns de ocorrência de NEN, representando aproximadamente 55% a 70% de todos os NENs. A taxa de incidência de neoplasias neuroendócrinas do trato gastrointestinal e do pâncreas é de cerca de 5,25/100.000, que é o segundo tumor comum do trato gastrointestinal. Na China, a relação entre taxa de incidência e prevalência de neoplasias neuroendócrinas é estimada em 4,4, inferior a 7,4 nos Estados Unidos.

Em 2018, houve 19.000 casos recém-diagnosticados de neoplasias neuroendócrinas nos Estados Unidos. Vale ressaltar que comparado a outros tumores, o período de sobrevida de pacientes com neoplasias neuroendócrinas é relativamente longo. Portanto, embora a taxa de incidência de neoplasias neuroendócrinas seja relativamente baixa, a população de pacientes é relativamente grande. Além disso, estima-se que havia aproximadamente 141.000 pacientes com neoplasia neuroendócrina nos Estados Unidos em 2018, dos quais mais de 90%, ou 132.000 pacientes, eram pacientes com neoplasia neuroendócrina não pancreática. Na China, houve aproximadamente 67.600 casos recém-diagnosticados de neoplasias neuroendócrinas em 2018. De acordo com a relação incidência/prevalência na China, pode haver até 300.000 pacientes com neoplasias neuroendócrinas na China. Estima-se que cerca de 80% dos pacientes com neoplasias neuroendócrinas na China sejam pacientes com neoplasias neuroendócrinas não pancreáticas. A octreotida e a lancreotida, que pertencem aos SSAs dos análogos da somatostatina, podem aliviar sintomas como rubor e diarreia causados ​​pela síndrome carcinóide e têm sido amplamente utilizadas na prática clínica. Em um estudo clínico de fase III comparando octreotida LAR de ação prolongada com placebo no tratamento de 85 casos de câncer colorretal metastático NENs (PROMID), a octreotida LAR prolongou significativamente o tempo de progressão da doença (TTP) em pacientes: grupo Octreotida LAR em 14,3 meses e grupo placebo aos 6 meses (p=0,000072). Um relatório de análise sistemática mostra que após a terapia combinada com octreotídeo de ação prolongada e outras terapias (incluindo everolimus, terapia com radionuclídeos receptores de peptídeos, bevacizumabe, interferon, etc.), 85% das doenças dos pacientes foram controladas, com PFS variando de 15 meses a 16,4 meses e OS variando de 25 meses a 61,9 meses. Os SSAs são medicamentos bem tolerados, com poucos efeitos colaterais, geralmente leves, e não requerem descontinuação[5].

A taxa de incidência de neoplasias neuroendócrinas pancreáticas (pNENs) está aumentando ano a ano. De acordo com os resultados estatísticos do banco de dados de Vigilância, Epidemiologia e Resultados Finais (SEER), a taxa de incidência de pNENs aumentou de 0,27/100.000 para 1/100.000 de 2000 a 2016, com um tempo de sobrevida global mediano de 68 meses, e o As taxas de sobrevida global (SG) em 5 anos de pNENs localizadas, localmente avançadas e metastáticas foram de 83%, 67% e 28%, respectivamente. As pNENs estão gradativamente atraindo atenção e importância da comunidade médica. Os medicamentos terapêuticos existentes para neoplasias neuroendócrinas incluem inibidores do hormônio do crescimento, injeções de interferon humano recombinante, medicamentos quimioterápicos e medicamentos direcionados molecularmente. Embora estes medicamentos possam, até certo ponto, prolongar a PFS dos pacientes, existe um problema comum de baixas taxas de resposta objetiva. Nos últimos anos, o sunitinibe e o everolimus foram aprovados para terapia direcionada em pacientes com tumores neuroendócrinos pancreáticos, mas sua eficácia clínica ainda é limitada. O estudo de Panzuto et al. mostraram que a PFS mediana para o tratamento de primeira linha de neoplasias neuroendócrinas pancreáticas bem diferenciadas avançadas foi de 13,9 meses, com uma ORR de 14,9%. Quando ocorreu progressão de imagem e o tratamento de segunda linha foi adotado, a mediana da PFS após o tratamento de segunda linha foi de 15 meses, com uma ORR de apenas 5,5%. Atualmente não existe tratamento eficaz para pacientes com progressão da doença ou resistência aos medicamentos após os tratamentos existentes.

Portanto, existe uma enorme procura clínica para o tratamento de pacientes com neoplasia neuroendócrina pancreática, tanto a nível nacional como global, e são urgentemente necessários medicamentos eficazes para beneficiar o grande número de pacientes.

Nossa pesquisa anterior descobriu que as vias de sinalização tumoral são significativamente afetadas nas neoplasias neuroendócrinas pancreáticas e nas metástases hepáticas através da análise da via KEGG. A resistência ao inibidor de tirosina quinase EGFR e a desregulação transcricional em tumores são exclusivas da metástase hepática; Enquanto isso, a análise do processo biológico GO enfatiza as vias de sinalização intimamente relacionadas à fosforilação da tirosina, ao reparo do DNA e à regulação do ciclo celular. Xiao et al. descobriram que o RNA seq foi usado para enriquecer o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) em neoplasias neuroendócrinas pancreáticas altamente glicosiladas. A coloração imuno-histoquímica revelou que 21,2% dos tumores neuroendócrinos pancreáticos expressaram EGFR, o que foi associado à baixa taxa de sobrevida global (P = 0,020). Portanto, Xiao et al. acreditam que o EGFR pode ser um potencial alvo terapêutico para neoplasias neuroendócrinas pancreáticas. Isto é consistente com nossas descobertas anteriores de que a via de sinalização do EGFR desempenha um papel importante nas neoplasias neuroendócrinas pancreáticas com metástase hepática.

Devido à heterogeneidade e complexidade dos tumores, a eficácia da monoterapia ou do bloqueio de uma única via de sinalização pode ser limitada. Os medicamentos antitumorais direcionados existentes bloqueiam a angiogênese tumoral ao inibir o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e o fator de crescimento de fibroblastos (FGF). O receptor do fator 1 estimulador de colônias (CSF1R) é uma importante via de sinalização associada à sobrevivência e função de macrófagos associados a tumores (TAMs). A inibição do CSF1R pode regular a atividade dos macrófagos, melhorar o microambiente imunológico, promover a resposta imune no corpo e ativar a função imunológica. Sofantinibe é um novo inibidor oral da tirosina quinase que exerce efeitos duplos de anti-angiogênese e regulação imunológica, visando o receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR), o receptor do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR1) e o receptor do fator 1 estimulador de colônias (CSF1R), resultando na atividade antitumoral sinérgica. Em dezembro de 2020 e junho de 2021, o sorafenibe foi aprovado na China como monoterapia para neoplasias neuroendócrinas extrapancreáticas e pancreáticas localmente avançadas ou metastáticas irressecáveis, bem diferenciadas. No entanto, num ensaio clínico multicêntrico, cego, aberto, de fase Ib/II, a taxa de resposta objetiva para pacientes com tumor neuroendócrino pancreático foi de apenas 19%, e não há tratamento eficaz para pacientes com progressão da doença ou resistência aos medicamentos após o tratamento existente. regimes. Portanto, há uma necessidade urgente de buscar novos métodos de tratamento para melhorar o efeito terapêutico das neoplasias neuroendócrinas pancreáticas.

Há um estudo mostrando que a inibição dupla do receptor do fator de crescimento epidérmico e das vias do fator de crescimento endotelial vascular pode atrasar a resistência terapêutica no câncer de pulmão de células não pequenas avançado (NSCLC). Bevacizumabe mais erlotinibe melhoraram significativamente a PFS em pacientes com CPNPC metastático com mutação de EGFR não tratado. Com base em resultados de pesquisas anteriores e relatórios de literatura relevantes, especulamos que a combinação de sorafenibe e inibidores de EGFR gefitinibe pode melhorar a eficácia do tratamento dos pacientes.