En klinisk undersøgelse af Sorafenib kombineret med Gefitinib til behandling af pNET

Neuroendokrine neoplasmer (NEN'er) er heterogene tumorer, der stammer fra peptidogene neuroner og neuroendokrine celler. Oftest fundet i fordøjelseskanalen eller lungerne, kan det være en godartet eller ondartet tumor. Ifølge deres oprindelse er neuroendokrine neoplasmer normalt opdelt i pancreas neuroendokrine neoplasmer og ikke pancreas neuroendokrine neoplasmer. Godkendte lægemidler til målrettet terapi omfatter sunitinib og everolimus, der bruges til at behandle pancreas neuroendokrine neoplasmer eller højt differentierede ikke-funktionelle gastrointestinale eller pulmonale neuroendokrine neoplasmer. Mave-tarmkanalen og bugspytkirtlen er hjemsted for henholdsvis 12 og 4 typer neuroendokrine celler og er de mest almindelige steder for NEN-forekomst, der tegner sig for ca. 55% til 70% af alle NEN'er. Hyppigheden af ​​neuroendokrine neoplasmer fra mave-tarmkanalen og bugspytkirtlen er omkring 5,25/100000, hvilket er den anden almindelige tumor i mave-tarmkanalen. I Kina er forholdet mellem incidensrate og prævalens af neuroendokrine neoplasmer anslået til at være 4,4, lavere end 7,4 i USA.

I 2018 var der 19.000 nyligt diagnosticerede tilfælde af neuroendokrine neoplasmer i USA. Det er bemærkelsesværdigt, at sammenlignet med andre tumorer er overlevelsesperioden for patienter med neuroendokrine neoplasmer relativt lang. Selvom forekomsten af ​​neuroendokrine neoplasmer er relativt lav, er patientpopulationen derfor relativt stor. Derudover anslås det, at der var cirka 141000 neuroendokrine neoplasmapatienter i USA i 2018, hvoraf over 90% eller 132000 patienter var ikke-pancreas neuroendokrine neoplasmapatienter. I Kina var der omkring 67600 nyligt diagnosticerede tilfælde af neuroendokrine neoplasmer i 2018. Ifølge Kinas forhold mellem incidens og prævalens kan der være så mange som 300.000 patienter med neuroendokrine neoplasmer i Kina. Det anslås, at omkring 80% af patienter med neuroendokrine neoplasmer i Kina er ikke-pancreas neuroendokrine neoplasmer patienter. Octreotid og Lancreotide, som tilhører Somatostatin Analogues SSA'er, kan lindre symptomer såsom rødmen og diarré forårsaget af carcinoid syndrom og har været meget brugt i klinisk praksis. I et fase III klinisk studie, der sammenlignede langtidsvirkende octreotid LAR med placebo i behandlingen af ​​85 tilfælde af metastatisk kolorektal cancer NEN'er (PROMID), forlængede octreotid LAR signifikant tiden til sygdomsprogression (TTP) hos patienter: Octreotid LAR gruppe efter 14,3 måneder og placebogruppe efter 6 måneder (p=0,000072). En systematisk analyserapport viser, at efter kombinationsbehandling med langtidsvirkende octreotid og andre terapier (herunder everolimus, peptidreceptor radionuklidbehandling, bevacizumab, interferon osv.), var 85 % af patienternes sygdomme kontrolleret, med PFS varierende fra 15 måneder til 16,4 måneder og OS spænder fra 25 måneder til 61,9 måneder. SSA'er er veltolererede lægemidler med få bivirkninger, sædvanligvis milde, og kræver ikke seponering[5].

Hyppigheden af ​​pancreas neuroendokrine neoplasmer (pNENs) stiger år for år. Ifølge de statistiske resultater fra databasen Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) steg forekomsten af ​​pNEN'er fra 0,27/100000 til 1/100000 fra 2000 til 2016, med en gennemsnitlig samlet overlevelsestid på 68 måneder, og 5-års samlede overlevelsesrater (OS) af lokaliseret, lokalt avancerede og metastatiske pNEN'er var henholdsvis 83 %, 67 % og 28 %. pNEN'er tiltrækker gradvist opmærksomhed og betydning fra det medicinske samfund. De eksisterende terapeutiske lægemidler til neuroendokrine neoplasmer omfatter væksthormonhæmmere, rekombinante humane interferoninjektioner, kemoterapilægemidler og molekylært målrettede lægemidler. Selvom disse lægemidler til en vis grad kan forlænge patienters PFS, er der et fælles problem med lave objektive responsrater. I de senere år er sunitinib og everolimus blevet godkendt til målrettet behandling hos patienter med pancreas neuroendokrine tumorer, men deres kliniske effekt er stadig begrænset. Studiet fra Panzuto et al. viste, at median PFS for førstelinjebehandling af avancerede veldifferentierede pancreas neuroendokrine neoplasmer var 13,9 måneder med en ORR på 14,9%. Når billeddannelsesprogression forekom, og andenlinjebehandling blev vedtaget, var median-PFS efter andenlinjebehandling 15 måneder med en ORR på kun 5,5 %. Der er i øjeblikket ingen effektiv behandling til patienter med sygdomsprogression eller lægemiddelresistens efter eksisterende behandlinger.

Derfor er der en enorm klinisk efterspørgsel efter behandling af pancreas neuroendokrin neoplasmapatienter både nationalt og globalt, og der er et presserende behov for effektive lægemidler til gavn for det store antal patienter.

Vores tidligere forskning viste, at tumorsignalveje er signifikant påvirket i pancreas neuroendokrine neoplasmer og levermetastaser gennem KEGG pathway analyse. EGFR-tyrosinkinaseinhibitorresistens og transkriptionel dysregulering i tumorer er unikke for levermetastaser; I mellemtiden lægger GO biologisk procesanalyse vægt på signalveje, der er tæt forbundet med tyrosin-phosphorylering, DNA-reparation og cellecyklusregulering. Xiao et al. fandt, at RNA-seq blev brugt til at berige epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) i højt glykosylerede pancreas neuroendokrine neoplasmer. Immunhistokemisk farvning afslørede, at 21,2% af pancreas neuroendokrine tumorer udtrykte EGFR, hvilket var forbundet med lav samlet overlevelsesrate (P=0,020). Derfor har Xiao et al. mener, at EGFR kan være et potentielt terapeutisk mål for pancreas neuroendokrine neoplasmer. Dette er i overensstemmelse med vores tidligere resultater om, at EGFR-signalvejen spiller en vigtig rolle i pancreas neuroendokrine neoplasmer med levermetastaser.

På grund af tumorernes heterogenitet og kompleksitet kan effekten af ​​monoterapi eller blokering af en enkelt signalvej være begrænset. De eksisterende målrettede antitumorlægemidler blokerer tumorangiogenese ved at hæmme vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) og fibroblastvækstfaktor (FGF). Kolonistimulerende faktor 1-receptor (CSF1R) er en vigtig signalvej forbundet med overlevelsen og funktionen af ​​tumorassocierede makrofager (TAM'er). Hæmning af CSF1R kan regulere aktiviteten af ​​makrofager, forbedre immunmikromiljøet, fremme immunrespons i kroppen og aktivere immunfunktion. Sofantinib er en ny oral tyrosinkinasehæmmer, der udøver dobbelte virkninger af anti-angiogenese og immunregulering ved at målrette vaskulær endotelvækstfaktorreceptor (VEGFR), fibroblastvækstfaktorreceptor (FGFR1) og kolonistimulerende faktor 1-receptor (CSF1R) kinaser, hvilket resulterer i i synergistisk antitumoraktivitet. I december 2020 og juni 2021 blev sorafenib godkendt i Kina som monoterapi til ikke-operable lokalt fremskredne eller metastatiske, veldifferentierede ekstrapankreatiske og pancreas neuroendokrine neoplasmer. I et multicenter, enkeltblindt, åbent, fase Ib/II klinisk forsøg var den objektive responsrate for pancreas neuroendokrine tumorpatienter kun 19 %, og der er ingen effektiv behandling for patienter med sygdomsprogression eller lægemiddelresistens efter eksisterende behandling regimer. Derfor er der et presserende behov for at søge nye behandlingsmetoder for at forbedre den terapeutiske effekt af pancreas neuroendokrine neoplasmer.

Der er en undersøgelse, der viser, at dobbelt hæmning af epidermal vækstfaktorreceptor og vaskulære endotelvækstfaktorveje kan forsinke terapeutisk resistens ved fremskreden ikke-småcellet lungecancer (NSCLC). Bevacizumab plus erlotinib forbedrede PFS signifikant hos patienter med ubehandlet metastatisk EGFR-muteret NSCLC. Baseret på tidligere forskningsresultater og relevante litteraturrapporter spekulerer vi i, at kombinationen af ​​sorafenib og EGFR-hæmmere gefitinib kan forbedre behandlingens effektivitet hos patienter.