Une étude clinique sur le sorafénib associé au géfitinib pour le traitement du pNET

Les néoplasmes neuroendocrines (NEN) sont des tumeurs hétérogènes provenant de neurones peptidogéniques et de cellules neuroendocrines. On la trouve le plus souvent dans le tube digestif ou les poumons, il peut s'agir d'une tumeur bénigne ou maligne. Selon leur origine, les néoplasmes neuroendocrines sont généralement divisés en néoplasmes neuroendocrines pancréatiques et en néoplasmes neuroendocrines non pancréatiques. Les médicaments thérapeutiques ciblés approuvés comprennent le sunitinib et l'évérolimus, utilisés pour traiter les néoplasmes neuroendocriniens pancréatiques ou les néoplasmes neuroendocriniens gastro-intestinaux ou pulmonaires non fonctionnels hautement différenciés. Le tractus gastro-intestinal et le pancréas abritent respectivement 12 et 4 types de cellules neuroendocrines et sont les sites les plus courants d'apparition de NEN, représentant environ 55 à 70 % de tous les NEN. Le taux d'incidence des néoplasmes neuroendocrines du tractus gastro-intestinal et du pancréas est d'environ 5,25/100 000, ce qui constitue la deuxième tumeur courante du tractus gastro-intestinal. En Chine, le rapport entre le taux d'incidence et la prévalence des néoplasmes neuroendocriniens est estimé à 4,4, soit moins que 7,4 aux États-Unis.

En 2018, 19 000 cas de néoplasmes neuroendocriniens nouvellement diagnostiqués ont été enregistrés aux États-Unis. Il est à noter que par rapport aux autres tumeurs, la période de survie des patients atteints de néoplasmes neuroendocrines est relativement longue. Par conséquent, bien que le taux d’incidence des néoplasmes neuroendocriniens soit relativement faible, la population de patients est relativement importante. En outre, on estime qu'il y avait environ 141 000 patients atteints d'une tumeur neuroendocrinienne aux États-Unis en 2018, dont plus de 90 %, soit 132 000 patients, étaient des patients atteints d'une tumeur neuroendocrinienne non pancréatique. En Chine, il y a eu environ 67 600 cas de néoplasmes neuroendocriniens nouvellement diagnostiqués en 2018. Selon le rapport incidence/prévalence en Chine, il pourrait y avoir jusqu'à 300 000 patients atteints de néoplasmes neuroendocriniens en Chine. On estime qu'environ 80 % des patients atteints de néoplasmes neuroendocriniens en Chine sont des patients atteints de néoplasmes neuroendocriniens non pancréatiques. L'octréotide et le lancreotide, qui appartiennent aux analogues de la somatostatine SSA, peuvent soulager les symptômes tels que les bouffées vasomotrices et la diarrhée causées par le syndrome carcinoïde et ont été largement utilisés dans la pratique clinique. Dans une étude clinique de phase III comparant l'octréotide LAR à action prolongée à un placebo dans le traitement de 85 cas de cancer colorectal métastatique NEN (PROMID), l'octréotide LAR a significativement prolongé le délai de progression de la maladie (TTP) chez les patients : groupe Octréotide LAR à 14,3 mois. et groupe placebo à 6 mois (p = 0,000072). Un rapport d'analyse systématique montre qu'après une thérapie combinée avec l'octréotide à action prolongée et d'autres thérapies (y compris l'évérolimus, la thérapie par radionucléides des récepteurs peptidiques, le bevacizumab, l'interféron, etc.), 85 % des maladies des patients ont été contrôlées, avec une SSP allant de 15 mois à 16,4 mois et OS allant de 25 mois à 61,9 mois. Les SSA sont des médicaments bien tolérés avec peu d’effets secondaires, généralement légers, et ne nécessitent pas d’arrêt[5].

Le taux d’incidence des néoplasmes neuroendocriniens pancréatiques (pNEN) augmente d’année en année. Selon les résultats statistiques de la base de données Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), le taux d'incidence des pNEN a augmenté de 0,27/100 000 à 1/100 000 de 2000 à 2016, avec une durée de survie globale médiane de 68 mois, et le Les taux de survie globale (SG) à 5 ans des pNEN localisés, localement avancés et métastatiques étaient de 83 %, 67% et 28% respectivement. Les pNEN attirent progressivement l’attention et l’importance de la communauté médicale. Les médicaments thérapeutiques existants pour les néoplasmes neuroendocriniens comprennent les inhibiteurs de l'hormone de croissance, les injections d'interféron humain recombinant, les médicaments de chimiothérapie et les médicaments moléculaires ciblés. Bien que ces médicaments puissent, dans une certaine mesure, prolonger la SSP des patients, il existe un problème courant lié aux faibles taux de réponse objective. Ces dernières années, le sunitinib et l'évérolimus ont été approuvés pour le traitement ciblé des patients atteints de tumeurs neuroendocrines pancréatiques, mais leur efficacité clinique est encore limitée. L'étude de Panzuto et al. ont montré que la SSP médiane pour le traitement de première intention des néoplasmes neuroendocrines pancréatiques avancés et bien différenciés était de 13,9 mois, avec un ORR de 14,9 %. Lorsqu'une progression de l'imagerie s'est produite et qu'un traitement de deuxième intention a été adopté, la SSP médiane après le traitement de deuxième intention était de 15 mois, avec un TRO de seulement 5,5 %. Il n’existe actuellement aucun traitement efficace pour les patients présentant une progression de la maladie ou une résistance aux médicaments après les traitements existants.

Par conséquent, il existe une demande clinique énorme pour le traitement des patients atteints de néoplasie neuroendocrinienne du pancréas, tant au niveau national que mondial, et des médicaments efficaces sont nécessaires de toute urgence pour bénéficier au grand nombre de patients.

Nos recherches précédentes ont révélé que les voies de signalisation des tumeurs sont affectées de manière significative dans les néoplasmes neuroendocrines pancréatiques et les métastases hépatiques grâce à l'analyse des voies KEGG. La résistance aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l'EGFR et la dérégulation transcriptionnelle dans les tumeurs sont propres aux métastases hépatiques ; Pendant ce temps, l’analyse des processus biologiques GO met l’accent sur les voies de signalisation étroitement liées à la phosphorylation de la tyrosine, à la réparation de l’ADN et à la régulation du cycle cellulaire. Xiao et coll. ont découvert que l'ARN seq était utilisé pour enrichir le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) dans les néoplasmes neuroendocriniens pancréatiques hautement glycosylés. La coloration immunohistochimique a révélé que 21,2 % des tumeurs neuroendocrines pancréatiques exprimaient l'EGFR, ce qui était associé à un faible taux de survie globale (P = 0,020). Par conséquent, Xiao et al. pensent que l’EGFR pourrait être une cible thérapeutique potentielle pour les néoplasmes neuroendocrines pancréatiques. Ceci concorde avec nos découvertes précédentes selon lesquelles la voie de signalisation EGFR joue un rôle important dans les néoplasmes neuroendocrines pancréatiques avec métastases hépatiques.

En raison de l’hétérogénéité et de la complexité des tumeurs, l’efficacité de la monothérapie ou du blocage d’une seule voie de signalisation peut être limitée. Les médicaments antitumoraux ciblés existants bloquent l'angiogenèse tumorale en inhibant le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) et le facteur de croissance des fibroblastes (FGF). Le récepteur du facteur 1 de stimulation des colonies (CSF1R) est une voie de signalisation importante associée à la survie et à la fonction des macrophages associés aux tumeurs (TAM). L'inhibition du CSF1R peut réguler l'activité des macrophages, améliorer le microenvironnement immunitaire, favoriser la réponse immunitaire dans l'organisme et activer la fonction immunitaire. Le sofantinib est un nouvel inhibiteur oral de la tyrosine kinase qui exerce un double effet anti-angiogenèse et de régulation immunitaire en ciblant les kinases du récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR), du récepteur du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR1) et du récepteur du facteur 1 de stimulation des colonies (CSF1R), ce qui entraîne en activité anti-tumorale synergique. En décembre 2020 et juin 2021, le sorafénib a été approuvé en Chine comme monothérapie pour les néoplasmes neuroendocrines extrapancréatiques et pancréatiques non résécables localement avancés ou métastatiques, bien différenciés. Cependant, dans un essai clinique multicentrique, en simple aveugle, ouvert, de phase Ib/II, le taux de réponse objective pour les patients atteints d'une tumeur neuroendocrine pancréatique n'était que de 19 %, et il n'existe aucun traitement efficace pour les patients présentant une progression de la maladie ou une résistance aux médicaments après un traitement existant. régimes. Par conséquent, il existe un besoin urgent de rechercher de nouvelles méthodes de traitement pour améliorer l’effet thérapeutique des néoplasmes neuroendocrines du pancréas.

Une étude montre que la double inhibition des voies du récepteur du facteur de croissance épidermique et du facteur de croissance endothélial vasculaire peut retarder la résistance thérapeutique dans le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé. L'association bévacizumab et erlotinib a amélioré de manière significative la SSP chez les patients atteints d'un CPNPC métastatique muté par EGFR non traité. Sur la base des résultats de recherches antérieures et des rapports de la littérature pertinente, nous pensons que l'association du sorafénib et du géfitinib, inhibiteurs de l'EGFR, pourrait améliorer l'efficacité du traitement des patients.