Badanie kliniczne sorafenibu w połączeniu z gefitynibem w leczeniu pNET

Nowotwory neuroendokrynne (NEN) to nowotwory heterogenne wywodzące się z neuronów peptydogennych i komórek neuroendokrynnych. Najczęściej spotykany w przewodzie pokarmowym lub płucach, może być nowotworem łagodnym lub złośliwym. Ze względu na pochodzenie nowotwory neuroendokrynne dzieli się zazwyczaj na nowotwory neuroendokrynne trzustki i nowotwory neuroendokrynne nietrzustkowe. Zatwierdzone leki do terapii celowanej obejmują sunitynib i ewerolimus, stosowane w leczeniu nowotworów neuroendokrynnych trzustki lub wysoce zróżnicowanych, nieczynnych czynnościowo nowotworów neuroendokrynnych przewodu pokarmowego lub płuc. Przewód pokarmowy i trzustka są domem odpowiednio 12 i 4 typów komórek neuroendokrynnych i są najczęstszym miejscem występowania NEN, stanowiąc około 55–70% wszystkich NEN. Częstość występowania nowotworów neuroendokrynnych przewodu pokarmowego i trzustki wynosi około 5,25/100 000 i są to drugie pod względem częstości nowotwory przewodu pokarmowego. W Chinach stosunek częstości występowania do częstości występowania nowotworów neuroendokrynnych szacuje się na 4,4 i jest niższy niż 7,4 w Stanach Zjednoczonych.

W 2018 roku w Stanach Zjednoczonych odnotowano 19 000 nowo zdiagnozowanych przypadków nowotworów neuroendokrynnych. Warto zauważyć, że w porównaniu z innymi nowotworami okres przeżycia pacjentów z nowotworami neuroendokrynnymi jest stosunkowo długi. Dlatego też, choć częstość występowania nowotworów neuroendokrynnych jest stosunkowo niska, populacja pacjentów jest stosunkowo duża. Ponadto szacuje się, że w 2018 r. w Stanach Zjednoczonych było około 141 000 pacjentów z nowotworem neuroendokrynnym, z czego ponad 90%, czyli 132 000 pacjentów, stanowili pacjenci z nowotworem neuroendokrynnym innym niż trzustka. W Chinach w 2018 roku odnotowano około 67 600 nowo zdiagnozowanych przypadków nowotworów neuroendokrynnych. Według stosunku zapadalności do częstości występowania w Chinach, w Chinach może być aż 300 000 pacjentów z nowotworami neuroendokrynnymi. Szacuje się, że około 80% pacjentów z nowotworami neuroendokrynnymi w Chinach to pacjenci z nowotworami neuroendokrynnymi innymi niż trzustka. Oktreotyd i Lankreotyd, należące do Somatostatin Analogues SSA, mogą łagodzić objawy, takie jak uderzenia gorąca i biegunka spowodowane zespołem rakowiaka i są szeroko stosowane w praktyce klinicznej. W badaniu klinicznym III fazy porównującym długo działający oktreotyd LAR z placebo w leczeniu 85 przypadków NEN raka jelita grubego z przerzutami (PROMID), oktreotyd LAR znacząco wydłużał czas do progresji choroby (TTP) u pacjentów: grupa oktreotydu LAR po 14,3 miesiąca i grupa placebo po 6 miesiącach (p=0,000072). Raport z systematycznej analizy pokazuje, że po terapii skojarzonej z długo działającym oktreotydem i innymi terapiami (w tym ewerolimusem, terapią radionuklidami receptorów peptydowych, bewacyzumabem, interferonem itp.) u 85% pacjentów uzyskano kontrolę, a PFS wahał się od 15 miesięcy do 16,4 miesiąca i OS od 25 miesięcy do 61,9 miesięcy. SSA są lekami dobrze tolerowanymi, mają niewiele skutków ubocznych, zwykle łagodnych i nie wymagają odstawienia [5].

Zapadalność na nowotwory neuroendokrynne trzustki (pNEN) wzrasta z roku na rok. Zgodnie z wynikami statystycznymi bazy danych Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) częstość występowania pNEN wzrosła z 0,27/100 000 do 1/100 000 w latach 2000–2016, przy medianie całkowitego czasu przeżycia wynoszącej 68 miesięcy, a Wskaźniki 5-letniego przeżycia całkowitego (OS) w przypadku pNEN zlokalizowanych, miejscowo zaawansowanych i przerzutowych wyniosły 83%, Odpowiednio 67% i 28%. pNEN stopniowo przyciągają uwagę i znaczenie społeczności medycznej. Istniejące leki terapeutyczne na nowotwory neuroendokrynne obejmują inhibitory hormonu wzrostu, zastrzyki z rekombinowanego ludzkiego interferonu, leki stosowane w chemioterapii i leki ukierunkowane molekularnie. Chociaż leki te mogą w pewnym stopniu wydłużać PFS u pacjentów, powszechnym problemem jest niski odsetek obiektywnych odpowiedzi. W ostatnich latach sunitynib i ewerolimus zostały dopuszczone do terapii celowanej u chorych na nowotwory neuroendokrynne trzustki, jednak ich skuteczność kliniczna jest w dalszym ciągu ograniczona. Badanie przeprowadzone przez Panzuto i in. wykazali, że mediana PFS w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanych, dobrze zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki wyniosła 13,9 miesiąca, przy ORR wynoszącym 14,9%. Kiedy nastąpiła progresja obrazowania i zastosowano leczenie drugiej linii, mediana PFS po leczeniu drugiej linii wyniosła 15 miesięcy, a ORR wynosił jedynie 5,5%. Obecnie nie ma skutecznego leczenia pacjentów z progresją choroby lub lekoopornością po istniejących metodach leczenia.

W związku z tym istnieje ogromne zapotrzebowanie kliniczne na leczenie pacjentów z nowotworem neuroendokrynnym trzustki, zarówno w kraju, jak i na świecie, i pilnie potrzebne są skuteczne leki, które przyniosą korzyści ogromnej liczbie pacjentów.

Nasze poprzednie badania wykazały, że nowotwory neuroendokrynne trzustki i przerzuty do wątroby znacząco wpływają na szlaki sygnalizacji nowotworu, co wynika z analizy szlaku KEGG. Oporność na inhibitor kinazy tyrozynowej EGFR i rozregulowanie transkrypcji w nowotworach są charakterystyczne dla przerzutów do wątroby; Tymczasem analiza procesów biologicznych GO kładzie nacisk na szlaki sygnalizacyjne ściśle związane z fosforylacją tyrozyny, naprawą DNA i regulacją cyklu komórkowego. Xiao i in. odkryli, że sekwencję RNA wykorzystano do wzbogacenia receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) w wysokoglikozylowanych nowotworach neuroendokrynnych trzustki. Barwienie immunohistochemiczne ujawniło, że 21,2% guzów neuroendokrynnych trzustki wyrażało EGFR, co wiązało się z niskim współczynnikiem całkowitego przeżycia (P=0,020). Dlatego Xiao i in. uważają, że EGFR może być potencjalnym celem terapeutycznym w przypadku nowotworów neuroendokrynnych trzustki. Jest to zgodne z naszymi wcześniejszymi ustaleniami, że szlak sygnałowy EGFR odgrywa ważną rolę w nowotworach neuroendokrynnych trzustki z przerzutami do wątroby.

Ze względu na heterogeniczność i złożoność nowotworów skuteczność monoterapii lub blokowania pojedynczego szlaku sygnałowego może być ograniczona. Istniejące ukierunkowane leki przeciwnowotworowe blokują angiogenezę nowotworu poprzez hamowanie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) i czynnika wzrostu fibroblastów (FGF). Receptor czynnika stymulującego tworzenie kolonii 1 (CSF1R) jest ważnym szlakiem sygnałowym związanym z przeżyciem i funkcją makrofagów towarzyszących nowotworowi (TAM). Hamowanie CSF1R może regulować aktywność makrofagów, poprawiać mikrośrodowisko odpornościowe, promować odpowiedź immunologiczną w organizmie i aktywować funkcje odpornościowe. Sofantynib jest nowym doustnym inhibitorem kinazy tyrozynowej, który wywiera podwójne działanie: hamuje angiogenezę i reguluje układ odpornościowy, działając na receptor czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR), receptor czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR1) i receptor czynnika stymulującego kolonie 1 (CSF1R), w wyniku czego w synergistycznym działaniu przeciwnowotworowym. W grudniu 2020 r. i czerwcu 2021 r. sorafenib został zatwierdzony w Chinach do stosowania w monoterapii nieoperacyjnych, miejscowo zaawansowanych lub przerzutowych, dobrze zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych pozatrzustkowych i trzustki. Jednakże w wieloośrodkowym, pojedynczo ślepym, otwartym badaniu klinicznym fazy Ib/II odsetek obiektywnych odpowiedzi u pacjentów z guzem neuroendokrynnym trzustki wyniósł tylko 19%, a nie ma skutecznego leczenia pacjentów z progresją choroby lub lekoopornością po dotychczasowym leczeniu schematy. Dlatego istnieje pilna potrzeba poszukiwania nowych metod leczenia poprawiających efekt terapeutyczny nowotworów neuroendokrynnych trzustki.

Przeprowadzono badanie wykazujące, że podwójne hamowanie receptora naskórkowego czynnika wzrostu i szlaków czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego może opóźniać oporność terapeutyczną w zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuc (NSCLC). Bewacyzumab w skojarzeniu z erlotynibem znacząco poprawiał PFS u pacjentów z nieleczonym NSCLC z przerzutami w genie EGFR. Na podstawie wyników wcześniejszych badań i odpowiednich doniesień literaturowych spekulujemy, że połączenie sorafenibu i gefitynibu, inhibitorów EGFR, może poprawić skuteczność leczenia pacjentów.