Eine klinische Studie zu Sorafenib in Kombination mit Gefitinib zur Behandlung von pNET

Neuroendokrine Neoplasien (NENs) sind heterogene Tumoren, die von peptidogenen Neuronen und neuroendokrinen Zellen ausgehen. Am häufigsten kommt es im Verdauungstrakt oder in der Lunge vor und kann ein gutartiger oder bösartiger Tumor sein. Neuroendokrine Neoplasien werden je nach Ursprung üblicherweise in pankreatische neuroendokrine Neoplasien und nicht pankreatische neuroendokrine Neoplasien unterteilt. Zu den zugelassenen zielgerichteten Therapiemedikamenten gehören Sunitinib und Everolimus, die zur Behandlung von neuroendokrinen Neoplasien der Bauchspeicheldrüse oder hochdifferenzierten, nicht funktionellen neuroendokrinen Neoplasien des Magen-Darm-Trakts oder der Lunge eingesetzt werden. Der Magen-Darm-Trakt und die Bauchspeicheldrüse beherbergen 12 bzw. 4 Arten neuroendokriner Zellen und sind mit etwa 55 bis 70 % aller NEN die häufigsten Vorkommensorte für NEN. Die Inzidenzrate neuroendokriner Neoplasien im Magen-Darm-Trakt und in der Bauchspeicheldrüse beträgt etwa 5,25/100.000, was den zweithäufigsten Tumor des Magen-Darm-Trakts darstellt. In China wird das Verhältnis von Inzidenzrate und Prävalenz neuroendokriner Neoplasien auf 4,4 geschätzt, was weniger als 7,4 in den Vereinigten Staaten ist.

Im Jahr 2018 gab es in den Vereinigten Staaten 19.000 neu diagnostizierte Fälle neuroendokriner Neoplasien. Bemerkenswert ist, dass die Überlebenszeit von Patienten mit neuroendokrinen Neoplasien im Vergleich zu anderen Tumoren relativ lang ist. Obwohl die Inzidenzrate neuroendokriner Neoplasien relativ niedrig ist, ist die Patientenpopulation daher relativ groß. Darüber hinaus gab es in den Vereinigten Staaten im Jahr 2018 schätzungsweise etwa 141.000 Patienten mit neuroendokrinen Neoplasien, von denen über 90 % oder 132.000 Patienten nicht pankreatische neuroendokrine Neoplasien waren. In China gab es im Jahr 2018 etwa 67.600 neu diagnostizierte Fälle neuroendokriner Neoplasien. Laut Chinas Inzidenz-Prävalenz-Verhältnis gibt es in China möglicherweise bis zu 300.000 Patienten mit neuroendokrinen Neoplasien. Es wird geschätzt, dass etwa 80 % der Patienten mit neuroendokrinen Neoplasien in China Patienten mit nicht pankreatischen neuroendokrinen Neoplasien sind. Octreotid und Lancreotid, die zu den SSAs der Somatostatin-Analoga gehören, können Symptome wie Hitzewallungen und Durchfall lindern, die durch das Karzinoidsyndrom verursacht werden, und werden in der klinischen Praxis häufig eingesetzt. In einer klinischen Phase-III-Studie, in der langwirksames Octreotid LAR mit Placebo bei der Behandlung von 85 Fällen von metastasiertem kolorektalem Karzinom (NEN) verglichen wurde, verlängerte Octreotid LAR die Zeit bis zur Krankheitsprogression (TTP) bei Patienten signifikant: Octreotid LAR-Gruppe nach 14,3 Monaten und Placebogruppe nach 6 Monaten (p=0,000072). Ein systematischer Analysebericht zeigt, dass nach einer Kombinationstherapie mit langwirksamem Octreotid und anderen Therapien (einschließlich Everolimus, Peptidrezeptor-Radionuklid-Therapie, Bevacizumab, Interferon usw.) 85 % der Krankheiten der Patienten unter Kontrolle waren, wobei das PFS zwischen 15 Monaten und 15 Monaten lag 16,4 Monate und OS zwischen 25 und 61,9 Monaten. SSAs sind gut verträgliche Medikamente mit wenigen Nebenwirkungen, die in der Regel mild sind und kein Absetzen erfordern[5].

Die Inzidenzrate neuroendokriner Neoplasien der Bauchspeicheldrüse (pNENs) steigt von Jahr zu Jahr. Den statistischen Ergebnissen der SEER-Datenbank (Surveillance, Epidemiology, and End Results) zufolge stieg die Inzidenzrate von pNENs von 2000 bis 2016 von 0,27/100.000 auf 1/100.000, mit einer mittleren Gesamtüberlebenszeit von 68 Monaten Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensraten (OS) lokalisierter, lokal fortgeschrittener und metastasierter pNENs betrugen 83 %, 67 % und 28 % bzw. pNENs gewinnen nach und nach Aufmerksamkeit und Bedeutung in der medizinischen Fachwelt. Zu den bestehenden therapeutischen Medikamenten für neuroendokrine Neoplasien gehören Wachstumshormoninhibitoren, rekombinante menschliche Interferon-Injektionen, Chemotherapeutika und molekular gezielte Medikamente. Obwohl diese Medikamente das PFS der Patienten bis zu einem gewissen Grad verlängern können, besteht häufig das Problem niedriger objektiver Ansprechraten. In den letzten Jahren wurden Sunitinib und Everolimus für die gezielte Therapie von Patienten mit neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse zugelassen, ihre klinische Wirksamkeit ist jedoch noch begrenzt. Die Studie von Panzuto et al. zeigten, dass das mittlere PFS für die Erstlinienbehandlung fortgeschrittener, gut differenzierter pankreatischer neuroendokriner Neoplasien 13,9 Monate betrug, mit einer ORR von 14,9 %. Als es zu einer Progression der Bildgebung kam und eine Zweitlinienbehandlung eingeführt wurde, betrug das mittlere PFS nach der Zweitlinienbehandlung 15 Monate, mit einer ORR von nur 5,5 %. Derzeit gibt es keine wirksame Behandlung für Patienten mit Krankheitsprogression oder Arzneimittelresistenz nach bestehenden Behandlungen.

Daher besteht sowohl im Inland als auch weltweit ein enormer klinischer Bedarf an der Behandlung von Patienten mit neuroendokrinen Neoplasien der Bauchspeicheldrüse, und es werden dringend wirksame Medikamente benötigt, um der großen Anzahl von Patienten zu helfen.

Unsere frühere Forschung ergab, dass Tumorsignalwege bei neuroendokrinen Neoplasien der Bauchspeicheldrüse und Lebermetastasen durch KEGG-Signalweganalyse erheblich beeinflusst werden. EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor-Resistenz und Transkriptionsdysregulation bei Tumoren treten nur bei Lebermetastasen auf; In der biologischen Prozessanalyse von GO liegt der Schwerpunkt auf Signalwegen, die eng mit der Tyrosinphosphorylierung, der DNA-Reparatur und der Regulierung des Zellzyklus verbunden sind. Xiao et al. fanden heraus, dass RNA-Seq zur Anreicherung des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) in hochglykosylierten neuroendokrinen Neoplasien der Bauchspeicheldrüse verwendet wurde. Die immunhistochemische Färbung ergab, dass 21,2 % der neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse EGFR exprimierten, was mit einer niedrigen Gesamtüberlebensrate verbunden war (P = 0,020). Daher haben Xiao et al. glauben, dass EGFR ein potenzielles therapeutisches Ziel für neuroendokrine Neoplasien der Bauchspeicheldrüse sein könnte. Dies steht im Einklang mit unseren früheren Erkenntnissen, dass der EGFR-Signalweg eine wichtige Rolle bei neuroendokrinen Neoplasien der Bauchspeicheldrüse mit Lebermetastasen spielt.

Aufgrund der Heterogenität und Komplexität von Tumoren kann die Wirksamkeit einer Monotherapie oder der Blockierung eines einzelnen Signalwegs begrenzt sein. Die vorhandenen gezielten Antitumormittel blockieren die Tumorangiogenese, indem sie den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) und den Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF) hemmen. Der Kolonie-stimulierende Faktor-1-Rezeptor (CSF1R) ist ein wichtiger Signalweg, der mit dem Überleben und der Funktion von tumorassoziierten Makrophagen (TAMs) verbunden ist. Die Hemmung von CSF1R kann die Aktivität von Makrophagen regulieren, die Mikroumgebung des Immunsystems verbessern, die Immunantwort im Körper fördern und die Immunfunktion aktivieren. Sofantinib ist ein neuartiger oraler Tyrosinkinaseinhibitor, der eine doppelte Wirkung hat: Antiangiogenese und Immunregulation, indem er auf die Kinasen des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptors (VEGFR), des Fibroblastenwachstumsfaktorrezeptors (FGFR1) und des koloniestimulierenden Faktor-1-Rezeptors (CSF1R) abzielt bei synergistischer Antitumoraktivität. Im Dezember 2020 und Juni 2021 wurde Sorafenib in China als Monotherapie für inoperable, lokal fortgeschrittene oder metastasierte, gut differenzierte extrapankreatische und pankreatische neuroendokrine Neoplasien zugelassen. In einer multizentrischen, einfach verblindeten, offenen klinischen Phase-Ib/II-Studie betrug die objektive Ansprechrate für Patienten mit neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse jedoch nur 19 %, und es gibt keine wirksame Behandlung für Patienten mit Krankheitsprogression oder Arzneimittelresistenz nach bestehender Behandlung Regime. Daher besteht ein dringender Bedarf an der Suche nach neuen Behandlungsmethoden, um die therapeutische Wirkung neuroendokriner Neoplasien der Bauchspeicheldrüse zu verbessern.

Es gibt eine Studie, die zeigt, dass die doppelte Hemmung der Signalwege des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors und des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors die Therapieresistenz bei fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) verzögern kann. Bevacizumab plus Erlotinib verbesserte das PFS bei Patienten mit unbehandeltem metastasiertem EGFR-mutiertem NSCLC signifikant. Basierend auf früheren Forschungsergebnissen und relevanten Literaturberichten spekulieren wir, dass die Kombination von Sorafenib und dem EGFR-Inhibitor Gefitinib die Behandlungswirksamkeit von Patienten verbessern könnte.