Kliininen tutkimus sorafenibistä yhdistettynä gefitinibiin pNET:n hoitoon

Neuroendokriiniset kasvaimet (NEN) ovat heterogeenisiä kasvaimia, jotka ovat peräisin peptidogeenisistä hermosoluista ja neuroendokriinisista soluista. Yleisimmin ruoansulatuskanavassa tai keuhkoissa esiintyvä kasvain voi olla hyvänlaatuinen tai pahanlaatuinen kasvain. Neuroendokriiniset kasvaimet jaetaan alkuperänsä mukaan yleensä haiman neuroendokriiniset kasvaimet ja ei-haiman neuroendokriiniset kasvaimet. Hyväksyttyjä kohdennetun hoidon lääkkeitä ovat sunitinibi ja everolimuusi, joita käytetään haiman neuroendokriinisten kasvainten tai erittäin erilaistuneiden ei-toiminnallisten maha-suolikanavan tai keuhkojen neuroendokriinisten kasvainten hoitoon. Ruoansulatuskanavassa ja haimassa on 12 ja 4 tyyppistä neuroendokriinisolua, ja ne ovat yleisimmät NEN- esiintymispaikat, ja niiden osuus kaikista NEN-soluista on noin 55–70 %. Ruoansulatuskanavan ja haiman neuroendokriinisten kasvainten ilmaantuvuus on noin 5,25/100 000, mikä on toinen yleinen maha-suolikanavan kasvain. Kiinassa neuroendokriinisten kasvainten ilmaantuvuuden ja esiintyvyyden suhteen arvioidaan olevan 4,4, mikä on pienempi kuin 7,4 Yhdysvalloissa.

Vuonna 2018 Yhdysvalloissa todettiin 19 000 äskettäin diagnosoitua neuroendokriinisen kasvaimen tapausta. On huomionarvoista, että muihin kasvaimiin verrattuna neuroendokriinisia kasvaimia sairastavien potilaiden eloonjäämisaika on suhteellisen pitkä. Siksi, vaikka neuroendokriinisten kasvainten ilmaantuvuus on suhteellisen alhainen, potilaspopulaatio on suhteellisen suuri. Lisäksi on arvioitu, että Yhdysvalloissa vuonna 2018 oli noin 141 000 neuroendokriinista kasvainpotilasta, joista yli 90 % eli 132 000 potilasta oli muita kuin haiman neuroendokriinisoosumapotilaita. Kiinassa oli noin 67 600 äskettäin diagnosoitua neuroendokriinisen kasvaimen tapausta vuonna 2018. Kiinan ilmaantuvuuden ja esiintyvyyden suhteen mukaan Kiinassa voi olla jopa 300 000 neuroendokriinisen kasvaimen potilasta. On arvioitu, että noin 80 % potilaista, joilla on neuroendokriiniset kasvaimet Kiinassa, on muita kuin haiman neuroendokriinisia kasvaimia sairastavia potilaita. Octreotide ja Lancreotide, jotka kuuluvat Somatostatin Analogues SSA:hin, voivat lievittää karsinoidioireyhtymän aiheuttamia oireita, kuten punoitusta ja ripulia, ja niitä on käytetty laajalti kliinisessä käytännössä. Vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa, jossa verrattiin pitkävaikutteista oktreotidi LAR:a lumelääkkeeseen 85 metastaattisen paksusuolensyövän NEN-tapauksen (PROMID) hoidossa, oktreotidi LAR pidensi merkittävästi aikaa taudin etenemiseen (TTP) potilailla: Octreotide LAR -ryhmä 14,3 kuukauden kohdalla. ja lumeryhmässä 6 kuukauden kohdalla (p=0,000072). Systemaattinen analyysiraportti osoittaa, että pitkävaikutteisen oktreotidin ja muiden hoitojen (mukaan lukien everolimuusi, peptidireseptoriradionuklidihoito, bevasitsumabi, interferoni jne.) yhdistelmähoidon jälkeen 85 % potilaiden sairauksista oli hallinnassa, ja PFS vaihteli 15 kuukaudesta 16,4 kuukautta ja käyttöikä vaihtelee 25 kuukaudesta 61,9 kuukauteen. SSA:t ovat hyvin siedettyjä lääkkeitä, joilla on vain vähän sivuvaikutuksia, yleensä lieviä, ja niitä ei tarvitse keskeyttää[5].

Haiman neuroendokriinisten kasvainten (pNEN) ilmaantuvuus lisääntyy vuosi vuodelta. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) -tietokannan tilastollisten tulosten mukaan pNEN-tautien ilmaantuvuus lisääntyi 0,27/100000:sta 1/100000:een vuodesta 2000 vuoteen 2016, ja kokonaiseloonjäämisajan mediaani oli 68 kuukautta. 5 vuoden kokonaiseloonjäämisluvut (OS) paikallisista, paikallisesti edistyneistä ja metastaattiset pNEN:t olivat 83 %, 67 % ja 28 %. pNEN:t ovat vähitellen herättäneet lääketieteellisen yhteisön huomiota ja merkitystä. Olemassa olevia terapeuttisia lääkkeitä neuroendokriinisille kasvaimille ovat kasvuhormonin estäjät, rekombinantti ihmisen interferoniruiskeet, kemoterapialääkkeet ja molekyylikohdistetut lääkkeet. Vaikka nämä lääkkeet voivat jossain määrin pidentää potilaiden PFS:ää, yleinen ongelma on alhainen objektiivinen vaste. Viime vuosina sunitinibi ja everolimuusi on hyväksytty kohdennettuun hoitoon potilailla, joilla on haiman neuroendokriiniset kasvaimet, mutta niiden kliininen teho on edelleen rajallinen. Panzuton et al. osoitti, että edenneiden, hyvin erilaistuneiden haiman neuroendokriinisten kasvaimien ensilinjan hoitoon liittyvä mediaani PFS oli 13,9 kuukautta ja ORR 14,9 %. Kun kuvantaminen eteni ja toisen linjan hoito otettiin käyttöön, mediaani PFS toisen linjan hoidon jälkeen oli 15 kuukautta, ja ORR oli vain 5,5 %. Tällä hetkellä ei ole olemassa tehokasta hoitoa potilaille, joilla on sairauden eteneminen tai lääkeresistenssi olemassa olevien hoitojen jälkeen.

Siksi haiman neuroendokriiniset kasvainpotilaiden hoidolle on valtava kliininen kysyntä sekä kotimaassa että maailmanlaajuisesti, ja tehokkaita lääkkeitä tarvitaan kiireellisesti suuren potilasjoukon hyödyksi.

Aiemmassa tutkimuksessamme havaittiin, että KEGG-reittianalyysin avulla kasvaimen signalointireitteihin vaikuttaa merkittävästi haiman neuroendokriinisissa kasvaimissa ja maksametastaaseissa. EGFR-tyrosiinikinaasi-inhibiittoriresistenssi ja transkription häiriöt kasvaimissa ovat ainutlaatuisia maksametastaaseille; Samaan aikaan GO:n biologinen prosessianalyysi korostaa signalointireittejä, jotka liittyvät läheisesti tyrosiinin fosforylaatioon, DNA:n korjaukseen ja solusyklin säätelyyn. Xiao et ai. havaitsi, että RNA-seq:a käytettiin rikastamaan epidermaalista kasvutekijäreseptoria (EGFR) korkeasti glykosyloituneissa haiman neuroendokriinisissa kasvaimissa. Immunohistokemiallinen värjäys paljasti, että 21,2 % haiman neuroendokriinisista kasvaimista ilmensi EGFR:ää, mikä liittyi alhaiseen kokonaiseloonjäämisasteeseen (P = 0,020). Siksi Xiao et ai. uskovat, että EGFR voi olla mahdollinen terapeuttinen kohde haiman neuroendokriinisille kasvaimille. Tämä on yhdenmukainen aikaisempien havaintojen kanssa, joiden mukaan EGFR-signalointireitillä on tärkeä rooli haiman neuroendokriinisissa kasvaimissa, joissa on maksametastaaseja.

Kasvainten heterogeenisyydestä ja monimutkaisuudesta johtuen monoterapian teho tai yhden signaalireitin estäminen voi olla rajoitettua. Olemassa olevat kohdistetut kasvainten vastaiset lääkkeet estävät kasvaimen angiogeneesiä estämällä verisuonten endoteelin kasvutekijää (VEGF) ja fibroblastikasvutekijää (FGF). Pesäkkeitä stimuloiva tekijä 1 -reseptori (CSF1R) on tärkeä signalointireitti, joka liittyy kasvaimeen liittyvien makrofagien (TAM) eloonjäämiseen ja toimintaan. CSF1R:n estäminen voi säädellä makrofagien toimintaa, parantaa immuunijärjestelmän mikroympäristöä, edistää immuunivastetta kehossa ja aktivoida immuunitoimintaa. Sofantinibi on uusi oraalinen tyrosiinikinaasi-inhibiittori, jolla on kaksoisvaikutus: angiogeneesiä estävä ja immuunisäätely kohdistuen verisuonten endoteelikasvutekijäreseptoriin (VEGFR), fibroblastikasvutekijäreseptoriin (FGFR1) ja pesäkkeitä stimuloivan tekijä 1 -reseptorin (CSF1R) kinaaseihin. synergistisessä kasvainten vastaisessa aktiivisuudessa. Joulukuussa 2020 ja kesäkuussa 2021 sorafenibi hyväksyttiin Kiinassa monoterapiana leikkaukseen kelpaamattomiin paikallisesti edenneisiin tai metastaattisiin, hyvin erilaistuneisiin ekstrapankreaattisiin ja haiman neuroendokriinisiin kasvaimiin. Monikeskustutkimuksessa, avoimessa, vaiheen Ib/II kliinisessä tutkimuksessa objektiivinen vasteprosentti haiman neuroendokriiniset kasvainpotilailla oli kuitenkin vain 19 %, eikä potilaille, joilla sairaus etenee tai joilla on lääkeresistenssi olemassa olevan hoidon jälkeen, ei ole tehokasta hoitoa. hoito-ohjelmat. Siksi on kiireellisesti etsittävä uusia hoitomenetelmiä haiman neuroendokriinisten kasvainten terapeuttisen vaikutuksen parantamiseksi.

On olemassa tutkimus, joka osoittaa, että epidermaalisen kasvutekijäreseptorin ja verisuonten endoteelin kasvutekijäreittien kaksoisestäminen voi viivästyttää terapeuttista vastustuskykyä edenneessä ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä (NSCLC). Bevasitsumabi ja erlotinibi paransivat merkittävästi PFS:ää potilailla, joilla oli hoitamaton metastaattinen EGFR-mutaation aiheuttama NSCLC. Aiempien tutkimustulosten ja asiaankuuluvien kirjallisuusraporttien perusteella oletamme, että sorafenibin ja EGFR-estäjien gefitinibin yhdistelmä voi parantaa potilaiden hoidon tehoa.