Een klinische studie van Sorafenib gecombineerd met Gefitinib voor de behandeling van pNET

Neuro-endocriene neoplasmata (NEN's) zijn heterogene tumoren die afkomstig zijn van peptidogene neuronen en neuro-endocriene cellen. Meestal aangetroffen in het spijsverteringskanaal of de longen, kan het een goedaardige of kwaadaardige tumor zijn. Afhankelijk van hun oorsprong worden neuro-endocriene neoplasmata gewoonlijk onderverdeeld in neuro-endocriene neoplasmata van de pancreas en neuro-endocriene neoplasmata van de niet-pancreas. Goedgekeurde geneesmiddelen voor gerichte therapie zijn onder meer sunitinib en everolimus, die worden gebruikt voor de behandeling van neuro-endocriene neoplasmata van de pancreas of sterk gedifferentieerde niet-functionele gastro-intestinale of pulmonale neuro-endocriene neoplasmata. Het maagdarmkanaal en de pancreas herbergen respectievelijk 12 en 4 soorten neuro-endocriene cellen en zijn de meest voorkomende plaatsen waar NEN voorkomt, goed voor ongeveer 55% tot 70% van alle NEN's. De incidentie van neuro-endocriene neoplasmata van het maagdarmkanaal en de pancreas bedraagt ​​ongeveer 5,25/100.000, wat de tweede veel voorkomende tumor van het maagdarmkanaal is. In China wordt de verhouding tussen incidentie en prevalentie van neuro-endocriene neoplasmata geschat op 4,4, lager dan 7,4 in de Verenigde Staten.

In 2018 waren er 19.000 nieuw gediagnosticeerde gevallen van neuro-endocriene neoplasmata in de Verenigde Staten. Het is opmerkelijk dat, vergeleken met andere tumoren, de overlevingsperiode van patiënten met neuro-endocriene neoplasmata relatief lang is. Hoewel de incidentie van neuro-endocriene neoplasmata relatief laag is, is de patiëntenpopulatie daarom relatief groot. Bovendien werd geschat dat er in 2018 in de Verenigde Staten ongeveer 141.000 neuro-endocriene neoplasmapatiënten waren, van wie ruim 90%, oftewel 132.000 patiënten, niet-pancreas neuro-endocriene neoplasmapatiënten waren. In China waren er in 2018 ongeveer 67.600 nieuw gediagnosticeerde gevallen van neuro-endocriene neoplasmata. Volgens de Chinese incidentie-prevalentieverhouding kunnen er in China maar liefst 300.000 patiënten zijn met neuro-endocriene neoplasmata. Er wordt geschat dat ongeveer 80% van de patiënten met neuro-endocriene neoplasmata in China niet-pancreas neuro-endocriene neoplasmapatiënten zijn. Octreotide en Lancreotide, die behoren tot de SSA's van Somatostatin Analogues, kunnen symptomen zoals blozen en diarree, veroorzaakt door het carcinoïdsyndroom, verlichten en worden in de klinische praktijk op grote schaal gebruikt. In een klinische fase III-studie waarin langwerkende octreotide LAR werd vergeleken met placebo bij de behandeling van 85 gevallen van gemetastaseerde colorectale kanker NEN (PROMID), verlengde octreotide LAR de tijd tot ziekteprogressie (TTP) significant bij patiënten: Octreotide LAR-groep na 14,3 maanden en placebogroep na 6 maanden (p=0,000072). Uit een systematisch analyserapport blijkt dat na combinatietherapie met langwerkende octreotide en andere therapieën (waaronder everolimus, peptidereceptor-radionuclidetherapie, bevacizumab, interferon, enz.) 85% van de ziekten van de patiënten onder controle was, met PFS variërend van 15 maanden tot 16,4 maanden en OS variërend van 25 maanden tot 61,9 maanden. SSA's zijn goed verdragen geneesmiddelen met weinig bijwerkingen, meestal mild, en vereisen geen stopzetting[5].

De incidentie van neuro-endocriene neoplasmata van de pancreas (pNENs) neemt jaar na jaar toe. Volgens de statistische resultaten van de database Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) is de incidentie van pNENs tussen 2000 en 2016 gestegen van 0,27/100.000 naar 1/100.000, met een mediane totale overlevingstijd van 68 maanden. De vijfjaarsoverlevingspercentages (OS) van gelokaliseerde, lokaal gevorderde en gemetastaseerde pNENs waren 83%, respectievelijk 67% en 28%. pNEN's trekken geleidelijk de aandacht en het belang van de medische gemeenschap. De bestaande therapeutische geneesmiddelen voor neuro-endocriene neoplasmata omvatten groeihormoonremmers, recombinante menselijke interferon-injecties, chemotherapiemedicijnen en moleculair gerichte geneesmiddelen. Hoewel deze geneesmiddelen tot op zekere hoogte de PFS van patiënten kunnen verlengen, is er een algemeen probleem van lage objectieve responspercentages. De afgelopen jaren zijn sunitinib en everolimus goedgekeurd voor gerichte therapie bij patiënten met neuro-endocriene tumoren in de pancreas, maar hun klinische werkzaamheid is nog steeds beperkt. Het onderzoek van Panzuto et al. toonde aan dat de mediane PFS voor de eerstelijnsbehandeling van gevorderde, goed gedifferentieerde neuro-endocriene neoplasmata van de pancreas 13,9 maanden bedroeg, met een ORR van 14,9%. Toen er beeldvormingsprogressie optrad en tweedelijnsbehandeling werd gevolgd, bedroeg de mediane PFS na tweedelijnsbehandeling 15 maanden, met een ORR van slechts 5,5%. Er is momenteel geen effectieve behandeling voor patiënten met ziekteprogressie of resistentie tegen geneesmiddelen na bestaande behandelingen.

Daarom is er een enorme klinische vraag naar de behandeling van patiënten met neuro-endocriene neoplasma van de pancreas, zowel in eigen land als wereldwijd, en er zijn dringend effectieve medicijnen nodig om het grote aantal patiënten ten goede te komen.

Uit ons eerdere onderzoek is gebleken dat tumorsignaleringsroutes aanzienlijk worden beïnvloed bij neuro-endocriene neoplasmata van de pancreas en levermetastasen door middel van KEGG-routeanalyse. Resistentie tegen EGFR-tyrosinekinaseremmers en transcriptionele ontregeling bij tumoren zijn uniek voor levermetastasen; Ondertussen benadrukt de biologische procesanalyse van GO signaalroutes die nauw verband houden met tyrosinefosforylering, DNA-reparatie en celcyclusregulatie. Xiao et al. ontdekte dat RNA seq werd gebruikt om de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) te verrijken in hoog geglycosyleerde neuro-endocriene neoplasmata van de pancreas. Immunohistochemische kleuring onthulde dat 21,2% van de neuro-endocriene tumoren van de pancreas EGFR tot expressie brachten, wat geassocieerd was met een laag algemeen overlevingspercentage (P = 0,020). Daarom, Xiao et al. geloven dat EGFR een potentieel therapeutisch doelwit kan zijn voor neuro-endocriene neoplasmata van de pancreas. Dit komt overeen met onze eerdere bevindingen dat de EGFR-signaleringsroute een belangrijke rol speelt bij neuro-endocriene neoplasmata van de pancreas met levermetastasen.

Vanwege de heterogeniteit en complexiteit van tumoren kan de werkzaamheid van monotherapie of het blokkeren van een enkele signaalroute beperkt zijn. De bestaande gerichte antitumormedicijnen blokkeren de angiogenese van tumoren door de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) en fibroblastgroeifactor (FGF) te remmen. Koloniestimulerende factor 1-receptor (CSF1R) is een belangrijke signaalroute die geassocieerd is met de overleving en functie van tumorgeassocieerde macrofagen (TAM's). Het remmen van CSF1R kan de activiteit van macrofagen reguleren, de micro-omgeving van het immuunsysteem verbeteren, de immuunrespons in het lichaam bevorderen en de immuunfunctie activeren. Sofantinib is een nieuwe orale tyrosinekinaseremmer die dubbele effecten van anti-angiogenese en immuunregulatie uitoefent door zich te richten op de vasculaire endotheliale groeifactorreceptor (VEGFR), fibroblastgroeifactorreceptor (FGFR1) en koloniestimulerende factor 1-receptor (CSF1R) kinasen. in synergetische antitumoractiviteit. In december 2020 en juni 2021 werd sorafenib in China goedgekeurd als monotherapie voor inoperabele lokaal gevorderde of metastatische, goed gedifferentieerde extrapancreatische en pancreas neuro-endocriene neoplasmata. In een multicenter, enkelblind, open-label, fase Ib/II klinisch onderzoek was het objectieve responspercentage voor patiënten met neuro-endocriene tumoren in de pancreas echter slechts 19%, en er is geen effectieve behandeling voor patiënten met ziekteprogressie of resistentie tegen geneesmiddelen na bestaande behandeling. regimes. Daarom is er een dringende behoefte aan het zoeken naar nieuwe behandelmethoden om het therapeutische effect van neuro-endocriene neoplasmata van de pancreas te verbeteren.

Er is een onderzoek dat aantoont dat dubbele remming van de epidermale groeifactorreceptor en vasculaire endotheliale groeifactorroutes de therapeutische resistentie bij gevorderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) kan vertragen. Bevacizumab plus erlotinib verbeterden de PFS significant bij patiënten met onbehandelde gemetastaseerde EGFR-gemuteerde NSCLC. Op basis van eerdere onderzoeksresultaten en relevante literatuurrapporten speculeren we dat de combinatie van sorafenib en EGFR-remmers gefitinib de behandeleffectiviteit van patiënten kan verbeteren.