Klinická studie sorafenibu v kombinaci s gefitinibem pro léčbu pNET

Neuroendokrinní novotvary (NEN) jsou heterogenní nádory pocházející z peptidogenních neuronů a neuroendokrinních buněk. Nejčastěji se vyskytuje v trávicím traktu nebo plicích, může se jednat o nezhoubný nebo maligní nádor. Podle původu se neuroendokrinní novotvary obvykle dělí na pankreatické neuroendokrinní novotvary a nepankreatické neuroendokrinní novotvary. Mezi schválená léčiva pro cílenou terapii patří sunitinib a everolimus, používané k léčbě pankreatických neuroendokrinních novotvarů nebo vysoce diferencovaných nefunkčních gastrointestinálních nebo plicních neuroendokrinních novotvarů. Gastrointestinální trakt a pankreas jsou domovem 12 a 4 typů neuroendokrinních buněk, v daném pořadí, a jsou nejčastějšími místy výskytu NEN, tvoří přibližně 55 % až 70 % všech NEN. Incidence neuroendokrinních novotvarů z gastrointestinálního traktu a pankreatu je asi 5,25/100 000, což je druhý častý nádor gastrointestinálního traktu. V Číně se poměr incidence a prevalence neuroendokrinních novotvarů odhaduje na 4,4, což je méně než 7,4 ve Spojených státech.

V roce 2018 bylo ve Spojených státech 19 000 nově diagnostikovaných případů neuroendokrinních novotvarů. Je pozoruhodné, že ve srovnání s jinými nádory je doba přežití pacientů s neuroendokrinními novotvary relativně dlouhá. Proto, i když je míra výskytu neuroendokrinních novotvarů relativně nízká, populace pacientů je relativně velká. Kromě toho se odhaduje, že v roce 2018 bylo ve Spojených státech přibližně 141 000 pacientů s neuroendokrinním novotvarem, z nichž více než 90 % nebo 132 000 pacientů byli pacienti s neuroendokrinním novotvarem slinivky břišní. V Číně bylo v roce 2018 přibližně 67 600 nově diagnostikovaných případů neuroendokrinních novotvarů. Podle poměru incidence k prevalenci v Číně může být v Číně až 300 000 pacientů s neuroendokrinními novotvary. Odhaduje se, že asi 80 % pacientů s neuroendokrinními novotvary v Číně jsou nepankreatickými neuroendokrinními novotvary. Oktreotid a Lancreotid, které patří k Somatostatin Analogues SSA, mohou zmírňovat příznaky, jako je návaly horka a průjem způsobené karcinoidním syndromem, a jsou široce používány v klinické praxi. V klinické studii fáze III porovnávající dlouhodobě působící oktreotid LAR s placebem v léčbě 85 případů metastatického kolorektálního karcinomu NEN (PMID), oktreotid LAR významně prodloužil dobu do progrese onemocnění (TTP) u pacientů: skupina s oktreotidem LAR po 14,3 měsících a placebo skupině po 6 měsících (p=0,000072). Zpráva o systematické analýze ukazuje, že po kombinované terapii s dlouhodobě působícím oktreotidem a dalšími terapiemi (včetně everolimu, radionuklidové terapie peptidovými receptory, bevacizumabu, interferonu atd.) bylo 85 % nemocí pacientů pod kontrolou, přičemž PFS se pohybovalo od 15 měsíců do 16,4 měsíce a OS v rozmezí od 25 měsíců do 61,9 měsíce. SSA jsou dobře tolerované léky s malým počtem vedlejších účinků, obvykle mírných, a nevyžadují přerušení [5].

Incidence pankreatických neuroendokrinních novotvarů (pNEN) se rok od roku zvyšuje. Podle statistických výsledků databáze Surveillance, Epidemiology a End Results (SEER) se míra výskytu pNEN v letech 2000 až 2016 zvýšila z 0,27/100 000 na 1/100 000, s mediánem celkové doby přežití 68 měsíců. 5leté celkové přežití (OS) lokalizovaných, lokálně pokročilých a metastatických pNEN bylo 83 %, 67 %, respektive 28 %. pNEN postupně přitahují pozornost a význam lékařské komunity. Existující terapeutická léčiva pro neuroendokrinní novotvary zahrnují inhibitory růstového hormonu, injekce rekombinantního lidského interferonu, chemoterapeutika a molekulárně cílená léčiva. Ačkoli tyto léky mohou do určité míry prodloužit PFS pacientů, je zde společný problém nízké objektivní míry odpovědi. Sunitinib a everolimus byly v posledních letech schváleny pro cílenou léčbu pacientů s neuroendokrinními nádory pankreatu, ale jejich klinická účinnost je stále omezená. Studie od Panzuto et al. ukázaly, že medián PFS pro léčbu první linie pokročilých dobře diferencovaných neuroendokrinních novotvarů pankreatu byl 13,9 měsíce s ORR 14,9 %. Když došlo k progresi zobrazování a byla přijata léčba druhé linie, byl medián PFS po léčbě druhé linie 15 měsíců s ORR pouze 5,5 %. V současné době neexistuje žádná účinná léčba pro pacienty s progresí onemocnění nebo rezistencí na léky po stávající léčbě.

Proto existuje obrovská klinická poptávka po léčbě pacientů s pankreatickým neuroendokrinním novotvarem jak v tuzemsku, tak ve světě a jsou naléhavě zapotřebí účinné léky, které by byly přínosem pro obrovský počet pacientů.

Náš předchozí výzkum zjistil, že signální dráhy nádoru jsou významně ovlivněny u pankreatických neuroendokrinních novotvarů a jaterních metastáz prostřednictvím analýzy KEGG dráhy. Rezistence na inhibitor tyrosinkinázy EGFR a transkripční dysregulace v nádorech jsou jedinečné pro jaterní metastázy; Mezitím analýza biologických procesů GO zdůrazňuje signální dráhy úzce související s fosforylací tyrosinu, opravou DNA a regulací buněčného cyklu. Xiao a kol. zjistili, že RNA seq byla použita k obohacení receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) u vysoce glykosylovaných pankreatických neuroendokrinních novotvarů. Imunohistochemické barvení odhalilo, že 21,2 % pankreatických neuroendokrinních nádorů exprimovalo EGFR, což bylo spojeno s nízkou celkovou mírou přežití (P=0,020). Proto Xiao a kol. věří, že EGFR může být potenciálním terapeutickým cílem pro pankreatické neuroendokrinní novotvary. To je v souladu s našimi předchozími zjištěními, že signální dráha EGFR hraje důležitou roli u pankreatických neuroendokrinních novotvarů s jaterními metastázami.

Vzhledem k heterogenitě a složitosti nádorů může být účinnost monoterapie nebo blokování jedné signální dráhy omezená. Stávající cílená protinádorová léčiva blokují nádorovou angiogenezi inhibicí vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) a fibroblastového růstového faktoru (FGF). Receptor faktoru 1 stimulující kolonie (CSF1R) je důležitou signální dráhou spojenou s přežitím a funkcí makrofágů spojených s nádorem (TAM). Inhibice CSF1R může regulovat aktivitu makrofágů, zlepšit imunitní mikroprostředí, podpořit imunitní odpověď v těle a aktivovat imunitní funkce. Sofantinib je nový perorální inhibitor tyrosinkinázy, který vykazuje dvojí účinky antiangiogeneze a imunitní regulace tím, že se zaměřuje na receptor vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR), receptor fibroblastového růstového faktoru (FGFR1) a kinázy receptoru faktoru 1 stimulujícího kolonie (CSF1R), což má za následek v synergické protinádorové aktivitě. V prosinci 2020 a červnu 2021 byl sorafenib v Číně schválen jako monoterapie neresekovatelných lokálně pokročilých nebo metastatických, dobře diferencovaných extrapankreatických a pankreatických neuroendokrinních novotvarů. V multicentrické, jednoduše zaslepené, otevřené klinické studii fáze Ib/II však byla míra objektivní odpovědi u pacientů s neuroendokrinním nádorem pankreatu pouze 19 % a pro pacienty s progresí onemocnění nebo rezistencí na léky po stávající léčbě neexistuje účinná léčba. režimy. Proto existuje naléhavá potřeba hledat nové léčebné metody ke zlepšení terapeutického účinku neuroendokrinních novotvarů pankreatu.

Existuje studie, která ukazuje, že duální inhibice drah receptoru epidermálního růstového faktoru a vaskulárního endoteliálního růstového faktoru může oddálit terapeutickou rezistenci u pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC). Bevacizumab plus erlotinib významně zlepšil PFS u pacientů s neléčeným metastatickým NSCLC mutovaným EGFR. Na základě výsledků předchozích výzkumů a relevantních literárních zpráv se domníváme, že kombinace sorafenibu a inhibitorů EGFR gefitinib může zlepšit účinnost léčby pacientů.