Un estudio clínico de sorafenib combinado con gefitinib para el tratamiento de pNET

Las neoplasias neuroendocrinas (NEN) son tumores heterogéneos que se originan a partir de neuronas peptidogénicas y células neuroendocrinas. Se encuentra más comúnmente en el tracto digestivo o los pulmones y puede ser un tumor benigno o maligno. Según su origen, las neoplasias neuroendocrinas se suelen dividir en neoplasias neuroendocrinas pancreáticas y neoplasias neuroendocrinas no pancreáticas. Los medicamentos de terapia dirigida aprobados incluyen sunitinib y everolimus, que se usan para tratar neoplasias neuroendocrinas pancreáticas o neoplasias neuroendocrinas gastrointestinales o pulmonares no funcionales altamente diferenciadas. El tracto gastrointestinal y el páncreas albergan 12 y 4 tipos de células neuroendocrinas, respectivamente, y son los sitios más comunes de aparición de NEN, representando aproximadamente del 55 % al 70 % de todas las NEN. La tasa de incidencia de neoplasias neuroendocrinas del tracto gastrointestinal y del páncreas es de aproximadamente 5,25/100.000, que es el segundo tumor común del tracto gastrointestinal. En China, se estima que la proporción entre la tasa de incidencia y la prevalencia de neoplasias neuroendocrinas es de 4,4, inferior al 7,4 de Estados Unidos.

En 2018, hubo 19.000 casos recién diagnosticados de neoplasias neuroendocrinas en los Estados Unidos. Es de destacar que, en comparación con otros tumores, el período de supervivencia de los pacientes con neoplasias neuroendocrinas es relativamente largo. Por tanto, aunque la tasa de incidencia de neoplasias neuroendocrinas es relativamente baja, la población de pacientes es relativamente grande. Además, se estima que había aproximadamente 141 000 pacientes con neoplasias neuroendocrinas en los Estados Unidos en 2018, de los cuales más del 90 %, o 132 000 pacientes, eran pacientes con neoplasias neuroendocrinas no pancreáticas. En China, hubo aproximadamente 67.600 casos recién diagnosticados de neoplasias neuroendocrinas en 2018. Según la relación entre incidencia y prevalencia de China, puede haber hasta 300.000 pacientes con neoplasias neuroendocrinas en China. Se estima que alrededor del 80% de los pacientes con neoplasias neuroendocrinas en China son pacientes con neoplasias neuroendocrinas no pancreáticas. La octreotida y la lancreotida, que pertenecen a los análogos de la somatostatina SSA, pueden aliviar síntomas como el enrojecimiento y la diarrea causados ​​por el síndrome carcinoide y se han utilizado ampliamente en la práctica clínica. En un estudio clínico de fase III que comparó octreotida LAR de acción prolongada con placebo en el tratamiento de 85 casos de cáncer colorrectal metastásico NEN (PROMID), octreotida LAR prolongó significativamente el tiempo hasta la progresión de la enfermedad (TTP) en pacientes: grupo de octreotida LAR a los 14,3 meses y grupo placebo a los 6 meses (p=0,000072). Un informe de análisis sistemático muestra que después de la terapia combinada con octreotida de acción prolongada y otras terapias (incluido everolimus, terapia con radionúclidos receptores de péptidos, bevacizumab, interferón, etc.), el 85% de las enfermedades de los pacientes fueron controladas, con una SSP que osciló entre 15 meses y 16,4 meses y SG que oscilan entre 25 meses y 61,9 meses. Los AAS son fármacos bien tolerados con pocos efectos secundarios, generalmente leves, y no requieren interrupción[5].

La tasa de incidencia de neoplasias neuroendocrinas pancreáticas (pNEN) aumenta año tras año. Según los resultados estadísticos de la base de datos de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER), la tasa de incidencia de pNEN aumentó de 0,27/100.000 a 1/100.000 entre 2000 y 2016, con una mediana de supervivencia general de 68 meses, y la Las tasas de supervivencia general (SG) a 5 años de las pNEN localizadas, localmente avanzadas y metastásicas fueron del 83 %, 67% y 28% respectivamente. Las pNEN están atrayendo gradualmente la atención y la importancia de la comunidad médica. Los fármacos terapéuticos existentes para las neoplasias neuroendocrinas incluyen inhibidores de la hormona del crecimiento, inyecciones de interferón humano recombinante, fármacos de quimioterapia y fármacos moleculares dirigidos. Aunque estos fármacos pueden prolongar hasta cierto punto la SSP de los pacientes, existe un problema común de bajas tasas de respuesta objetiva. En los últimos años, se han aprobado sunitinib y everolimus para la terapia dirigida en pacientes con tumores neuroendocrinos de páncreas, pero su eficacia clínica aún es limitada. El estudio de Panzuto et al. demostró que la mediana de SLP para el tratamiento de primera línea de neoplasias neuroendocrinas pancreáticas avanzadas y bien diferenciadas fue de 13,9 meses, con una ORR del 14,9 %. Cuando se produjo la progresión de las imágenes y se adoptó el tratamiento de segunda línea, la mediana de la SSP después del tratamiento de segunda línea fue de 15 meses, con una ORR de solo el 5,5 %. Actualmente no existe un tratamiento eficaz para pacientes con progresión de la enfermedad o resistencia a los medicamentos después de los tratamientos existentes.

Por lo tanto, existe una enorme demanda clínica para el tratamiento de pacientes con neoplasias neuroendocrinas de páncreas tanto a nivel nacional como mundial, y se necesitan con urgencia fármacos eficaces para beneficiar a un gran número de pacientes.

Nuestra investigación anterior encontró que las vías de señalización tumoral se ven significativamente afectadas en las neoplasias neuroendocrinas pancreáticas y las metástasis hepáticas mediante el análisis de la vía KEGG. La resistencia al inhibidor de la tirosina quinasa EGFR y la desregulación transcripcional en los tumores son exclusivas de las metástasis hepáticas; Mientras tanto, el análisis del proceso biológico GO enfatiza las vías de señalización estrechamente relacionadas con la fosforilación de tirosina, la reparación del ADN y la regulación del ciclo celular. Xiao y col. descubrió que la secuencia de ARN se utilizaba para enriquecer el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en neoplasias neuroendocrinas pancreáticas con alto contenido de glicosilación. La tinción inmunohistoquímica reveló que el 21,2 % de los tumores neuroendocrinos pancreáticos expresaban EGFR, lo que se asoció con una baja tasa de supervivencia general (P = 0,020). Por tanto, Xiao et al. Creemos que EGFR puede ser un objetivo terapéutico potencial para las neoplasias neuroendocrinas pancreáticas. Esto es consistente con nuestros hallazgos previos de que la vía de señalización de EGFR juega un papel importante en las neoplasias neuroendocrinas pancreáticas con metástasis hepática.

Debido a la heterogeneidad y complejidad de los tumores, la eficacia de la monoterapia o del bloqueo de una única vía de señalización puede ser limitada. Los fármacos antitumorales dirigidos existentes bloquean la angiogénesis tumoral al inhibir el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF). El receptor del factor 1 estimulante de colonias (CSF1R) es una vía de señalización importante asociada con la supervivencia y función de los macrófagos asociados a tumores (TAM). La inhibición de CSF1R puede regular la actividad de los macrófagos, mejorar el microambiente inmunológico, promover la respuesta inmune en el cuerpo y activar la función inmune. Sofantinib es un nuevo inhibidor oral de la tirosina quinasa que ejerce efectos duales de antiangiogénesis y regulación inmune al atacar las quinasas del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR1) y del receptor del factor 1 estimulante de colonias (CSF1R), lo que da como resultado en actividad antitumoral sinérgica. En diciembre de 2020 y junio de 2021, sorafenib fue aprobado en China como monoterapia para neoplasias neuroendocrinas extrapancreáticas y pancreáticas bien diferenciadas, localmente avanzadas o metastásicas irresecables. Sin embargo, en un ensayo clínico multicéntrico, simple ciego, abierto, de fase Ib/II, la tasa de respuesta objetiva para pacientes con tumores neuroendocrinos de páncreas fue solo del 19%, y no existe un tratamiento eficaz para pacientes con progresión de la enfermedad o resistencia a los medicamentos después del tratamiento existente. regímenes. Por tanto, existe una necesidad urgente de buscar nuevos métodos de tratamiento para mejorar el efecto terapéutico de las neoplasias neuroendocrinas pancreáticas.

Hay un estudio que muestra que la inhibición dual de las vías del receptor del factor de crecimiento epidérmico y del factor de crecimiento endotelial vascular puede retrasar la resistencia terapéutica en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) avanzado. Bevacizumab más erlotinib mejoró significativamente la SSP en pacientes con NSCLC metastásico con mutación de EGFR no tratado. Según los resultados de investigaciones anteriores y los informes de la literatura relevante, especulamos que la combinación de sorafenib y gefitinib, inhibidores de EGFR, puede mejorar la eficacia del tratamiento de los pacientes.