索拉非尼联合吉非替尼治疗pNET的临床研究

神经内分泌肿瘤（NEN）是起源于肽生成神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤。 最常见于消化道或肺部，它可以是良性肿瘤，也可以是恶性肿瘤。 根据起源，神经内分泌肿瘤通常分为胰腺神经内分泌肿瘤和非胰腺神经内分泌肿瘤。 批准的靶向治疗药物包括舒尼替尼和依维莫司，用于治疗胰腺神经内分泌肿瘤或高度分化的非功能性胃肠道或肺神经内分泌肿瘤。 胃肠道和胰腺分别有12种和4种神经内分泌细胞，是NEN最常见的发生部位，约占所有NEN的55%至70%。 胃肠道和胰腺神经内分泌肿瘤的发病率约为5.25/10万，是胃肠道第二常见肿瘤。 在中国，神经内分泌肿瘤的发病率与患病率之比估计为4.4，低于美国的7.4。

2018年，美国新诊断神经内分泌肿瘤病例1.9万例。 值得注意的是，与其他肿瘤相比，神经内分泌肿瘤患者的生存期相对较长。 因此，神经内分泌肿瘤的发病率虽然较低，但患者人群却较多。 此外，据估计，2018年美国约有141,000名神经内分泌肿瘤患者，其中超过90%，即132,000名患者是非胰腺神经内分泌肿瘤患者。 我国2018年新诊断神经内分泌肿瘤病例约6.76万例。 按照我国的发病率与患病率计算，我国神经内分泌肿瘤患者可能多达30万。 据估计，我国约80%的神经内分泌肿瘤患者为非胰腺神经内分泌肿瘤患者。 奥曲肽和兰克肽属于生长抑素类似物SSA，可以缓解类癌综合征引起的潮红、腹泻等症状，已广泛应用于临床。 在一项比较长效奥曲肽LAR与安慰剂治疗85例转移性结直肠癌NENs（PROMID）的III期临床研究中，奥曲肽LAR显着延长了患者的疾病进展时间（TTP）：奥曲肽LAR组为14.3个月和安慰剂组在 6 个月时 (p=0.000072)。 系统分析报告显示，长效奥曲肽与其他疗法（包括依维莫司、肽受体放射性核素治疗、贝伐珠单抗、干扰素等）联合治疗后，85%的患者疾病得到控制，PFS从15个月到15个月不等。 16.4 个月，OS 范围从 25 个月到 61.9 个月。 SSA 是耐受性良好的药物，副作用很少，通常很轻微，并且不需要停药[5]。

胰腺神经内分泌肿瘤（pNENs）的发病率逐年上升。 根据监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库的统计结果，2000年至2016年pNENs的发病率从0.27/100000上升至1/100000，中位总生存时间为68个月，局部、局部晚期和转移性 pNEN 的 5 年总生存率 (OS) 为 83%，分别为 67% 和 28%。 pNENs逐渐引起医学界的关注和重视。 现有的神经内分泌肿瘤治疗药物包括生长激素抑制剂、重组人干扰素注射液、化疗药物、分子靶向药物等。 这些药物虽然可以在一定程度上延长患者的PFS，但存在客观缓解率低的通病。 近年来，舒尼替尼和依维莫司已被批准用于胰腺神经内分泌肿瘤患者的靶向治疗，但其临床疗效仍然有限。 Panzuto 等人的研究。研究表明，一线治疗晚期高分化胰腺神经内分泌肿瘤的中位 PFS 为 13.9 个月，ORR 为 14.9%。 当出现影像学进展并采取二线治疗时，二线治疗后的中位 PFS 为 15 个月，ORR 仅为 5.5%。 对于现有治疗后疾病进展或耐药的患者，目前尚无有效的治疗方法。

因此，国内外对于胰腺神经内分泌肿瘤患者的治疗有巨大的临床需求，迫切需要有效的药物来造福广大患者。

我们前期研究通过KEGG通路分析发现，肿瘤信号通路在胰腺神经内分泌肿瘤和肝转移中受到显着影响。 肿瘤中 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂耐药性和转录失调是肝转移所特有的；同时，GO生物过程分析强调与酪氨酸磷酸化、DNA修复和细胞周期调控密切相关的信号通路。 肖等人。发现RNA seq可用于富集高糖基化胰腺神经内分泌肿瘤中的表皮生长因子受体（EGFR）。 免疫组织化学染色显示，21.2%的胰腺神经内分泌肿瘤表达EGFR，这与较低的总生存率相关（P=0.020）。 因此，肖等人。认为EGFR可能是胰腺神经内分泌肿瘤的潜在治疗靶点。 这与我们之前的发现一致，即EGFR信号通路在胰腺神经内分泌肿瘤肝转移中发挥重要作用。

由于肿瘤的异质性和复杂性，单一疗法或阻断单一信号通路的疗效可能有限。 现有的靶向抗肿瘤药物通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）和成纤维细胞生长因子（FGF）来阻断肿瘤血管生成。 集落刺激因子 1 受体 (CSF1R) 是与肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 的存活和功能相关的重要信号通路。 抑制CSF1R可以调节巨噬细胞的活性，改善免疫微环境，促进体内免疫反应，激活免疫功能。 索凡替尼是一种新型口服酪氨酸激酶抑制剂，通过靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR1）和集落刺激因子1受体（CSF1R）激酶发挥抗血管生成和免疫调节的双重作用，产生在协同抗肿瘤活性中。 2020年12月和2021年6月，索拉非尼在中国被批准作为单一疗法治疗不可切除的局部晚期或转移性、高分化胰外和胰腺神经内分泌肿瘤。 然而，在多中心、单盲、开放标签、Ib/II期临床试验中，胰腺神经内分泌肿瘤患者的客观缓解率仅为19%，并且对于现有治疗后疾病进展或耐药的患者尚无有效的治疗方法治疗方案。 因此，迫切需要寻求新的治疗方法来提高胰腺神经内分泌肿瘤的治疗效果。

有研究表明，表皮生长因子受体和血管内皮生长因子途径的双重抑制可能会延迟晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗耐药性。 贝伐单抗联合厄洛替尼显着改善未经治疗的转移性 EGFR 突变 NSCLC 患者的 PFS。 根据既往研究结果和相关文献报道，我们推测索拉非尼与EGFR抑制剂吉非替尼联合使用可能会提高患者的治疗效果。