En klinisk studie av Sorafenib kombinert med Gefitinib for behandling av pNET

Nevroendokrine neoplasmer (NEN) er heterogene svulster som stammer fra peptidogene nevroner og nevroendokrine celler. Oftest funnet i fordøyelseskanalen eller lungene, kan det være en godartet eller ondartet svulst. I henhold til deres opprinnelse er nevroendokrine neoplasmer vanligvis delt inn i nevroendokrine neoplasmer i bukspyttkjertelen og ikke-pankreatiske nevroendokrine neoplasmer. Godkjente medisiner for målrettet terapi inkluderer sunitinib og everolimus, brukt til å behandle nevroendokrine neoplasmer i bukspyttkjertelen eller svært differensierte ikke-funksjonelle gastrointestinale eller pulmonale nevroendokrine neoplasmer. Mage-tarmkanalen og bukspyttkjertelen er hjemsted for henholdsvis 12 og 4 typer nevroendokrine celler, og er de vanligste stedene for NEN-forekomst, og utgjør omtrent 55 % til 70 % av alle NEN. Forekomsten av nevroendokrine neoplasmer fra mage-tarmkanalen og bukspyttkjertelen er omtrent 5,25/100000, som er den andre vanlige svulsten i mage-tarmkanalen. I Kina er forholdet mellom insidensrate og prevalens av nevroendokrine neoplasmer anslått til å være 4,4, lavere enn 7,4 i USA.

I 2018 var det 19 000 nylig diagnostiserte tilfeller av nevroendokrine neoplasmer i USA. Det er bemerkelsesverdig at sammenlignet med andre svulster er overlevelsesperioden for pasienter med nevroendokrine neoplasmer relativt lang. Derfor, selv om forekomsten av nevroendokrine neoplasmer er relativt lav, er pasientpopulasjonen relativt stor. I tillegg anslås det at det var omtrent 141 000 pasienter med nevroendokrin neoplasma i USA i 2018, hvorav over 90 %, eller 132 000 pasienter, var pasienter med ikke-pankreatisk nevroendokrin neoplasma. I Kina var det omtrent 67600 nylig diagnostiserte tilfeller av nevroendokrine neoplasmer i 2018. I følge Kinas forhold mellom insidens og prevalens kan det være så mange som 300 000 pasienter med nevroendokrine neoplasmer i Kina. Det anslås at omtrent 80 % av pasientene med nevroendokrine neoplasmer i Kina er pasienter med ikke-pankreas nevroendokrine neoplasmer. Octreotid og Lancreotide, som tilhører Somatostatin Analogues SSAs, kan lindre symptomer som rødme og diaré forårsaket av karsinoid syndrom og har vært mye brukt i klinisk praksis. I en fase III klinisk studie som sammenlignet langtidsvirkende oktreotid LAR med placebo i behandling av 85 tilfeller av metastatisk kolorektal kreft NEN (PROMID), forlenget oktreotid LAR signifikant tiden til sykdomsprogresjon (TTP) hos pasienter: Oktreotid LAR-gruppe etter 14,3 måneder og placebogruppe etter 6 måneder (p=0,000072). En systematisk analyserapport viser at etter kombinasjonsbehandling med langtidsvirkende oktreotid og andre terapier (inkludert everolimus, peptidreseptor radionuklidbehandling, bevacizumab, interferon osv.), ble 85 % av pasientenes sykdommer kontrollert, med PFS fra 15 måneder til 16,4 måneder og operativsystem fra 25 måneder til 61,9 måneder. SSA er godt tolererte legemidler med få bivirkninger, vanligvis milde, og krever ikke seponering[5].

Forekomsten av nevroendokrine neoplasmer i bukspyttkjertelen (pNENs) øker år for år. I følge de statistiske resultatene fra databasen Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER), økte forekomsten av pNEN-er fra 0,27/100000 til 1/100000 fra 2000 til 2016, med en median total overlevelsestid på 68 måneder, og 5-års total overlevelse (OS) av lokalisert, lokalt avanserte og metastatiske pNENs var henholdsvis 83 %, 67 % og 28 %. pNEN-er tiltrekker seg gradvis oppmerksomhet og betydning fra det medisinske miljøet. De eksisterende terapeutiske legemidlene for nevroendokrine neoplasmer inkluderer veksthormonhemmere, rekombinante humane interferoninjeksjoner, kjemoterapimedisiner og molekylært målrettede legemidler. Selv om disse medikamentene til en viss grad kan forlenge pasienters PFS, er det et vanlig problem med lave objektive responsrater. De siste årene har sunitinib og everolimus blitt godkjent for målrettet behandling hos pasienter med nevroendokrine svulster i pankreas, men deres kliniske effekt er fortsatt begrenset. Studien fra Panzuto et al. viste at median PFS for førstelinjebehandling av avanserte godt differensierte nevroendokrine neoplasmer i pankreas var 13,9 måneder, med en ORR på 14,9 %. Når bildeprogresjon skjedde og andrelinjebehandling ble tatt i bruk, var median PFS etter andrelinjebehandling 15 måneder, med en ORR på bare 5,5 %. Det finnes i dag ingen effektiv behandling for pasienter med sykdomsprogresjon eller medikamentresistens etter eksisterende behandling.

Derfor er det en enorm klinisk etterspørsel etter behandling av nevroendokrin neoplasmapasienter i bukspyttkjertelen både innenlands og globalt, og effektive legemidler er presserende nødvendig for å komme det store antallet pasienter til gode.

Vår tidligere forskning fant at tumorsignaleringsveier er betydelig påvirket i nevroendokrine neoplasmer i bukspyttkjertelen og levermetastaser gjennom KEGG-baneanalyse. EGFR-tyrosinkinasehemmerresistens og transkripsjonsdysregulering i svulster er unike for levermetastaser; I mellomtiden legger GO biologisk prosessanalyse vekt på signalveier som er nært knyttet til tyrosinfosforylering, DNA-reparasjon og cellesyklusregulering. Xiao et al. fant at RNA-seq ble brukt til å berike epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) i høyglykosylerte pankreas-nevroendokrine neoplasmer. Immunhistokjemisk farging avslørte at 21,2 % av nevroendokrine svulster i bukspyttkjertelen uttrykte EGFR, som var assosiert med lav total overlevelsesrate (P=0,020). Derfor har Xiao et al. tror at EGFR kan være et potensielt terapeutisk mål for nevroendokrine neoplasmer i bukspyttkjertelen. Dette er i samsvar med våre tidligere funn om at EGFR-signalveien spiller en viktig rolle i nevroendokrine neoplasmer i bukspyttkjertelen med levermetastaser.

På grunn av heterogeniteten og kompleksiteten til svulster, kan effekten av monoterapi eller blokkering av en enkelt signalvei være begrenset. De eksisterende målrettede antitumormedisinene blokkerer tumorangiogenese ved å hemme vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) og fibroblastvekstfaktor (FGF). Kolonistimulerende faktor 1-reseptor (CSF1R) er en viktig signalvei assosiert med overlevelsen og funksjonen til tumorassosierte makrofager (TAM). Hemming av CSF1R kan regulere aktiviteten til makrofager, forbedre immunmikromiljøet, fremme immunrespons i kroppen og aktivere immunfunksjonen. Sofantinib er en ny oral tyrosinkinasehemmer som utøver doble effekter av anti-angiogenese og immunregulering ved å målrette vaskulær endotelial vekstfaktorreseptor (VEGFR), fibroblastvekstfaktorreseptor (FGFR1) og kolonistimulerende faktor 1-reseptor (CSF1R) kinaser, noe som resulterer i i synergistisk antitumoraktivitet. I desember 2020 og juni 2021 ble sorafenib godkjent i Kina som monoterapi for ikke-operable lokalt avanserte eller metastatiske, godt differensierte ekstrapankreatiske og pankreatiske nevroendokrine neoplasmer. I en multisenter, enkeltblind, åpen fase Ib/II klinisk studie var imidlertid den objektive responsraten for pasienter med nevroendokrine svulster i bukspyttkjertelen bare 19 %, og det er ingen effektiv behandling for pasienter med sykdomsprogresjon eller medikamentresistens etter eksisterende behandling. regimer. Derfor er det et presserende behov for å søke nye behandlingsmetoder for å forbedre den terapeutiske effekten av nevroendokrine neoplasmer i bukspyttkjertelen.

Det er en studie som viser at dobbel hemming av epidermal vekstfaktorreseptor og vaskulære endoteliale vekstfaktorveier kan forsinke terapeutisk motstand ved avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). Bevacizumab pluss erlotinib forbedret PFS signifikant hos pasienter med ubehandlet metastatisk EGFR-mutert NSCLC. Basert på tidligere forskningsresultater og relevante litteraturrapporter, spekulerer vi i at kombinasjonen av sorafenib og EGFR-hemmere gefitinib kan forbedre behandlingseffekten til pasienter.