PNET 치료를 위한 Sorafenib과 Gefitinib의 병용 임상 연구

신경내분비종양(NEN)은 펩티도겐성 뉴런과 신경내분비 세포에서 유래하는 이종 종양입니다. 소화관이나 폐에서 가장 흔하게 발견되며 양성 또는 악성 종양일 수 있습니다. 신경내분비종양은 발생원인에 따라 일반적으로 췌장 신경내분비종양과 비췌장 신경내분비종양으로 구분됩니다. 승인된 표적치료제에는 췌장의 신경내분비종양이나 고도로 분화된 비기능성 위장관 또는 폐의 신경내분비종양을 치료하는 데 사용되는 수니티닙과 에베로리무스가 포함됩니다. 위장관과 췌장에는 각각 12가지 유형과 4가지 유형의 신경내분비 세포가 있으며 NEN 발생이 가장 흔한 부위로 전체 NEN의 약 55~70%를 차지합니다. 위장관 및 췌장에서 발생하는 신경내분비종양의 발생률은 약 5.25/100000으로 위장관 종양 중 두 번째로 흔한 종양입니다. 중국의 경우 신경내분비종양의 발생률과 유병률 비율은 4.4로 미국의 7.4보다 낮은 것으로 추정된다.

2018년에는 미국에서 새로 진단된 신경내분비종양 사례가 19,000건에 달했습니다. 주목할 점은 다른 종양에 비해 신경내분비종양 환자의 생존기간이 상대적으로 길다는 점이다. 따라서 신경내분비종양의 발생률은 상대적으로 낮지만, 환자 집단은 상대적으로 많다. 또한, 2018년 미국에는 약 141,000명의 신경내분비종양 환자가 있었던 것으로 추정되며, 그 중 90% 이상인 132,000명의 환자가 비췌장성 신경내분비종양 환자였습니다. 중국에서는 2018년에 약 67,600건의 신경내분비종양이 새로 진단되었습니다. 중국의 발생률 대 유병률 비율에 따르면, 중국에는 신경내분비종양 환자가 최대 300,000명에 달할 수 있습니다. 중국에서 신경내분비종양 환자의 약 80%가 비췌장 신경내분비종양 환자인 것으로 추정됩니다. Somatostatin Analogues SSA에 속하는 Octreotide와 Lancreotide는 카르시노이드 증후군으로 인한 홍조, 설사 등의 증상을 완화시킬 수 있어 임상에서 널리 사용되고 있다. 전이성 대장암 NEN(PROMID) 85건의 치료에서 지속형 옥트레오타이드 LAR과 위약을 비교한 제3상 임상 연구에서 옥트레오타이드 LAR은 환자의 질병 진행까지의 시간(TTP)을 크게 연장시켰습니다. 옥트레오타이드 LAR군은 14.3개월이었습니다. 및 6개월째 위약군(p=0.000072). 체계적인 분석 보고서에 따르면 지속성 옥트레오타이드와 기타 치료법(에베로리무스, 펩티드 수용체 방사성 핵종 치료법, 베바시주맙, 인터페론 등 포함)을 병용한 후 환자 질병의 85%가 조절되었으며 PFS 범위는 15개월에서 최대 15개월까지였습니다. 16.4개월, OS 범위는 25개월~61.9개월입니다. SSA는 부작용이 거의 없고 일반적으로 경미하며 중단이 필요하지 않은 내약성이 좋은 약물입니다[5].

췌장 신경내분비종양(pNEN)의 발생률은 해마다 증가하고 있습니다. SEER(Surveillance, Epidemiology, and End Results) 데이터베이스의 통계 결과에 따르면 pNEN 발생률은 2000년부터 2016년까지 0.27/100000에서 1/100000으로 증가했으며 전체 생존 기간 중앙값은 68개월이었습니다. 국소화, 국소 진행성 및 전이성 pNEN의 5년 전체 생존율(OS)은 83%였습니다. 각각 67%, 28%입니다. pNEN은 의료계로부터 점차 관심과 중요성을 끌고 있습니다. 기존 신경내분비종양 치료제로는 성장호르몬 억제제, 재조합 인간 인터페론 주사제, 화학요법제, 분자표적약물 등이 있다. 이들 약물은 환자의 무진행생존(PFS)을 어느 정도 연장할 수 있지만, 객관적인 반응률이 낮다는 공통적인 문제가 있습니다. 최근 수니티닙과 에베로리무스는 췌장 신경내분비종양 환자의 표적치료제로 승인됐지만 임상적 효능은 여전히 ​​제한적이다. Panzuto 등의 연구. 진행성 잘 분화된 췌장 신경내분비 종양의 1차 치료에 대한 평균 PFS는 13.9개월이었고 ORR은 14.9%였습니다. 영상 진행이 발생하고 2차 치료가 채택된 ​​경우 2차 치료 후 평균 PFS는 15개월이었고 ORR은 5.5%에 불과했습니다. 현재 기존 치료 이후 질병이 진행되거나 약물 내성이 있는 환자에 대한 효과적인 치료법은 없습니다.

따라서 췌장 신경내분비종양 환자의 치료에 대한 국내외적 수요가 크며, 수많은 환자에게 혜택을 줄 수 있는 효과적인 약물이 시급히 요구되고 있다.

우리의 이전 연구에서는 KEGG 경로 분석을 통해 종양 신호 전달 경로가 췌장 신경내분비 종양 및 간 전이에 크게 영향을 미친다는 사실을 발견했습니다. EGFR 티로신 키나제 억제제 저항성과 종양의 전사 조절 장애는 간 전이에 독특합니다. 한편, GO 생물학적 과정 분석은 티로신 인산화, DNA 복구 및 세포 주기 조절과 밀접하게 관련된 신호 전달 경로를 강조합니다. Xiaoet al. 는 RNA 서열이 고당화 췌장 신경내분비 종양에서 표피 성장 인자 수용체(EGFR)를 풍부하게 하는 데 사용되었음을 발견했습니다. 면역조직화학적 염색 결과, 췌장 신경내분비 종양의 21.2%가 EGFR을 발현하는 것으로 나타났으며, 이는 낮은 전체 생존율과 관련이 있었습니다(P=0.020). 따라서 Xiao et al. EGFR은 췌장 신경내분비 종양의 잠재적인 치료 표적이 될 수 있다고 믿습니다. 이는 EGFR 신호 전달 경로가 간 전이가 있는 췌장 신경내분비 종양에서 중요한 역할을 한다는 이전 연구 결과와 일치합니다.

종양의 이질성과 복잡성으로 인해 단일 요법의 효능이나 단일 신호 전달 경로를 차단하는 것이 제한될 수 있습니다. 기존 표적항종양제는 혈관내피성장인자(VEGF)와 섬유아세포 성장인자(FGF)를 억제해 종양 혈관신생을 차단한다. 콜로니 자극 인자 1 수용체(CSF1R)는 종양 관련 대식세포(TAM)의 생존 및 기능과 관련된 중요한 신호 전달 경로입니다. CSF1R을 억제하면 대식세포의 활성을 조절하고 면역 미세환경을 개선하며 체내 면역 반응을 촉진하고 면역 기능을 활성화할 수 있습니다. 소판티닙은 혈관내피성장인자수용체(VEGFR), 섬유아세포성장인자수용체(FGFR1), 집락자극인자1수용체(CSF1R) 키나제를 표적으로 삼아 항혈관신생과 면역조절의 이중 효과를 발휘하는 새로운 경구용 티로신 키나제 억제제다. 시너지적인 항종양 활동에 있습니다. 2020년 12월과 2021년 6월, 소라페닙은 중국에서 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성, 잘 분화된 췌장외 및 췌장 신경내분비 종양에 대한 단독요법으로 승인되었습니다. 그러나 다기관, 단일맹검, 공개, Ib/II상 임상시험에서 췌장신경내분비종양 환자의 객관적 반응률은 19%에 불과했으며, 기존 치료 후에도 질병 진행이나 약물 내성이 있는 환자에 대한 효과적인 치료법은 없다. 요법. 따라서 췌장 신경내분비종양의 치료 효과를 향상시키기 위한 새로운 치료법을 찾는 것이 시급하다.

표피 성장 인자 수용체와 혈관 내피 성장 인자 경로의 이중 억제가 진행성 비소세포폐암(NSCLC)에서 치료 저항성을 지연시킬 수 있음을 보여주는 연구가 있습니다. 베바시주맙과 에를로티닙을 병용하면 치료되지 않은 전이성 EGFR 변이 NSCLC 환자의 PFS가 유의하게 개선되었습니다. 기존 연구 결과와 관련 문헌 보고를 토대로 소라페닙과 EGFR 억제제인 ​​게피티닙의 병용이 환자의 치료 효능을 향상시킬 수 있을 것으로 추측된다.