Клиническое исследование сорафениба в сочетании с гефитинибом для лечения пНЭО

Нейроэндокринные новообразования (НЭН) — гетерогенные опухоли, происходящие из пептидогенных нейронов и нейроэндокринных клеток. Чаще всего встречается в пищеварительном тракте или легких и может быть доброкачественной или злокачественной опухолью. По происхождению нейроэндокринные новообразования принято разделять на нейроэндокринные новообразования поджелудочной железы и непанкреатические нейроэндокринные новообразования. К одобренным препаратам таргетной терапии относятся сунитиниб и эверолимус, используемые для лечения нейроэндокринных новообразований поджелудочной железы или высокодифференцированных нефункциональных нейроэндокринных новообразований желудочно-кишечного тракта или легких. Желудочно-кишечный тракт и поджелудочная железа являются домом для 12 и 4 типов нейроэндокринных клеток соответственно и являются наиболее частыми местами возникновения НЭН, составляя примерно от 55% до 70% всех НЭН. Частота встречаемости нейроэндокринных новообразований желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы составляет около 5,25 на 100 000, что является второй по распространенности опухолью желудочно-кишечного тракта. В Китае соотношение заболеваемости и распространенности нейроэндокринных новообразований оценивается в 4,4, что ниже, чем 7,4 в США.

В 2018 году в США было зарегистрировано 19 000 новых случаев нейроэндокринных новообразований. Примечательно, что по сравнению с другими опухолями продолжительность жизни пациентов с нейроэндокринными новообразованиями относительно продолжительна. Таким образом, хотя уровень заболеваемости нейроэндокринными новообразованиями относительно низок, популяция пациентов относительно велика. Кроме того, по оценкам, в 2018 году в США было около 141 000 пациентов с нейроэндокринными новообразованиями, из которых более 90%, или 132 000 пациентов, были пациентами с нейроэндокринными новообразованиями, не относящимися к поджелудочной железе. В Китае в 2018 году было зарегистрировано около 67600 новых случаев нейроэндокринных новообразований. Согласно соотношению заболеваемости и распространенности в Китае, в Китае может быть до 300 000 пациентов с нейроэндокринными новообразованиями. По оценкам, около 80% пациентов с нейроэндокринными новообразованиями в Китае являются пациентами с нейроэндокринными новообразованиями, не относящимися к поджелудочной железе. Октреотид и Ланкреотид, которые относятся к аналогам соматостатина, могут облегчить такие симптомы, как приливы и диарея, вызванные карциноидным синдромом, и широко используются в клинической практике. В клиническом исследовании фазы III, сравнивающем октреотид LAR длительного действия с плацебо при лечении 85 случаев метастатического колоректального рака NEN (PROMID), октреотид LAR значительно продлил время до прогрессирования заболевания (TTP) у пациентов: группа октреотида LAR - 14,3 месяца. и группа плацебо через 6 месяцев (р=0,000072). Отчет о систематическом анализе показывает, что после комбинированной терапии октреотидом длительного действия и другими методами лечения (включая эверолимус, радионуклидную терапию пептидных рецепторов, бевацизумаб, интерферон и т. д.) 85% заболеваний пациентов удалось контролировать, при этом ВБП колебалась от 15 месяцев до 16,4 месяцев и ОВ от 25 месяцев до 61,9 месяцев. АСВ являются хорошо переносимыми препаратами с небольшим количеством побочных эффектов, обычно легких, и не требуют отмены [5].

Заболеваемость нейроэндокринными новообразованиями поджелудочной железы (пНЭН) увеличивается с каждым годом. Согласно статистическим результатам базы данных «Наблюдение, эпидемиология и конечные результаты» (SEER), уровень заболеваемости пНЭН увеличился с 0,27/100 000 до 1/100 000 с 2000 по 2016 год, при этом медиана общего времени выживаемости составила 68 месяцев, а Пятилетняя общая выживаемость (ОВ) при локализованных, местно-распространенных и метастатических пНЭН составляла 83%, 67% и 28% соответственно. ПНЭН постепенно привлекают внимание и важность медицинского сообщества. Существующие терапевтические препараты для лечения нейроэндокринных новообразований включают ингибиторы гормона роста, инъекции рекомбинантного человеческого интерферона, химиотерапевтические препараты и молекулярно-таргетные препараты. Хотя эти препараты могут в некоторой степени продлевать ВБП пациентов, существует общая проблема низких показателей объективного ответа. В последние годы сунитиниб и эверолимус были одобрены для таргетной терапии пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы, однако их клиническая эффективность все еще ограничена. Исследование Panzuto et al. показали, что медиана ВБП для лечения первой линии распространенных высокодифференцированных нейроэндокринных новообразований поджелудочной железы составила 13,9 месяца с ЧОО 14,9%. Когда произошло прогрессирование визуализации и было принято лечение второй линии, медиана ВБП после лечения второй линии составила 15 месяцев с ЧОО всего 5,5%. В настоящее время не существует эффективного лечения пациентов с прогрессированием заболевания или лекарственной устойчивостью после существующих методов лечения.

Таким образом, существует огромная клиническая потребность в лечении пациентов с нейроэндокринными новообразованиями поджелудочной железы как внутри страны, так и во всем мире, и срочно необходимы эффективные лекарства, чтобы помочь огромному числу пациентов.

Наше предыдущее исследование показало, что сигнальные пути опухоли значительно страдают при нейроэндокринных новообразованиях поджелудочной железы и метастазах в печени посредством анализа пути KEGG. Устойчивость к ингибитору тирозинкиназы EGFR и нарушение регуляции транскрипции в опухолях уникальны для метастазов в печень; Между тем, анализ биологических процессов GO подчеркивает сигнальные пути, тесно связанные с фосфорилированием тирозина, репарацией ДНК и регуляцией клеточного цикла. Сяо и др. обнаружили, что секвенирование РНК использовалось для обогащения рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) при высокогликозилированных нейроэндокринных новообразованиях поджелудочной железы. Иммуногистохимическое окрашивание показало, что 21,2% нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы экспрессируют EGFR, что связано с низкой общей выживаемостью (P=0,020). Таким образом, Сяо и др. полагают, что EGFR может быть потенциальной терапевтической мишенью для нейроэндокринных новообразований поджелудочной железы. Это согласуется с нашими предыдущими выводами о том, что сигнальный путь EGFR играет важную роль в нейроэндокринных новообразованиях поджелудочной железы с метастазами в печень.

Из-за гетерогенности и сложности опухолей эффективность монотерапии или блокирования одного сигнального пути может быть ограничена. Существующие таргетные противоопухолевые препараты блокируют опухолевый ангиогенез путем ингибирования фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и фактора роста фибробластов (FGF). Рецептор колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R) является важным сигнальным путем, связанным с выживанием и функцией опухолеассоциированных макрофагов (ТАМ). Ингибирование CSF1R может регулировать активность макрофагов, улучшать иммунную микросреду, стимулировать иммунный ответ в организме и активировать иммунную функцию. Софантиниб является новым пероральным ингибитором тирозинкиназы, который оказывает двойное действие: антиангиогенез и иммунную регуляцию, воздействуя на киназы рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), рецептора фактора роста фибробластов (FGFR1) и рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R), в результате чего синергетическую противоопухолевую активность. В декабре 2020 г. и июне 2021 г. сорафениб был одобрен в Китае в качестве монотерапии неоперабельных местно-распространенных или метастатических, хорошо дифференцированных экстрапанкреатических и панкреатических нейроэндокринных новообразований. Однако в многоцентровом, одиночном слепом, открытом клиническом исследовании фазы Ib/II объективный уровень ответа у пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы составил только 19%, а для пациентов с прогрессированием заболевания или лекарственной устойчивостью после существующего лечения не существует эффективного лечения. режимы. Поэтому существует острая необходимость поиска новых методов лечения для повышения терапевтического эффекта нейроэндокринных новообразований поджелудочной железы.

Существует исследование, показывающее, что двойное ингибирование путей рецептора эпидермального фактора роста и фактора роста сосудистого эндотелия может задерживать терапевтическую резистентность при распространенном немелкоклеточном раке легких (НМРЛ). Бевацизумаб в сочетании с эрлотинибом значительно улучшал ВБП у пациентов с нелеченым метастатическим НМРЛ с мутацией EGFR. Основываясь на результатах предыдущих исследований и соответствующих литературных сообщениях, мы предполагаем, что комбинация сорафениба и ингибиторов EGFR гефитиниба может повысить эффективность лечения пациентов.