En klinisk studie av Sorafenib kombinerat med Gefitinib för behandling av pNET

Neuroendokrina neoplasmer (NEN) är heterogena tumörer som härrör från peptidogena neuroner och neuroendokrina celler. Vanligast förekommande i matsmältningskanalen eller lungorna kan det vara en godartad eller malign tumör. Beroende på deras ursprung delas neuroendokrina neoplasmer vanligtvis in i pankreatiska neuroendokrina neoplasmer och icke pankreatiska neuroendokrina neoplasmer. Godkända läkemedel för riktad terapi inkluderar sunitinib och everolimus, som används för att behandla pankreas neuroendokrina neoplasmer eller högt differentierade icke-funktionella gastrointestinala eller pulmonella neuroendokrina neoplasmer. Mag-tarmkanalen och bukspottkörteln är hem för 12 respektive 4 typer av neuroendokrina celler, och är de vanligaste platserna för NEN-förekomst, och står för cirka 55 % till 70 % av alla NEN. Incidensen av neuroendokrina neoplasmer från mag-tarmkanalen och pankreas är cirka 5,25/100000, vilket är den andra vanliga tumören i mag-tarmkanalen. I Kina uppskattas förhållandet mellan incidensfrekvens och prevalens av neuroendokrina neoplasmer vara 4,4, lägre än 7,4 i USA.

Under 2018 fanns det 19 000 nydiagnostiserade fall av neuroendokrina neoplasmer i USA. Det är anmärkningsvärt att jämfört med andra tumörer är överlevnadsperioden för patienter med neuroendokrina neoplasmer relativt lång. Därför, även om incidensen av neuroendokrina neoplasmer är relativt låg, är patientpopulationen relativt stor. Dessutom uppskattas det att det fanns cirka 141000 neuroendokrina neoplasmapatienter i USA under 2018, av vilka över 90%, eller 132000 patienter, var icke pankreatiska neuroendokrina neoplasmapatienter. I Kina fanns det cirka 67600 nydiagnostiserade fall av neuroendokrina neoplasmer under 2018. Enligt Kinas incidens till prevalens-kvot kan det finnas så många som 300 000 patienter med neuroendokrina neoplasmer i Kina. Det uppskattas att cirka 80 % av patienterna med neuroendokrina neoplasmer i Kina är icke pankreatiska neuroendokrina neoplasmer. Octreotid och Lancreotide, som tillhör Somatostatin Analogues SSAs, kan lindra symtom som rodnad och diarré orsakade av karcinoidsyndrom och har använts i stor utsträckning i klinisk praxis. I en klinisk fas III-studie som jämförde långverkande oktreotid LAR med placebo vid behandling av 85 fall av metastaserad kolorektal cancer NEN (PROMID), förlängde oktreotid LAR signifikant tiden till sjukdomsprogression (TTP) hos patienter: Octreotid LAR-grupp vid 14,3 månader och placebogrupp vid 6 månader (p=0,000072). En systematisk analysrapport visar att efter kombinationsbehandling med långverkande oktreotid och andra terapier (inklusive everolimus, peptidreceptorradionuklidterapi, bevacizumab, interferon etc.) kontrollerades 85 % av patienternas sjukdomar, med PFS från 15 månader till 16,4 månader och operativsystem från 25 månader till 61,9 månader. SSA är väl tolererade läkemedel med få biverkningar, vanligtvis milda, och kräver inte utsättning[5].

Incidensen av pankreatiska neuroendokrina neoplasmer (pNEN) ökar år för år. Enligt de statistiska resultaten från databasen Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) ökade incidensen av pNEN från 0,27/100000 till 1/100000 från 2000 till 2016, med en median överlevnadstid på 68 månader, och 5-års överlevnadsfrekvens (OS) av lokaliserade, lokalt avancerade och metastaserande pNEN var 83 %, 67 % respektive 28 %. pNEN drar gradvis till sig uppmärksamhet och betydelse från det medicinska samfundet. De existerande terapeutiska läkemedlen för neuroendokrina neoplasmer inkluderar tillväxthormonhämmare, rekombinanta humana interferoninjektioner, kemoterapiläkemedel och molekylärt riktade läkemedel. Även om dessa läkemedel i viss mån kan förlänga patienternas PFS, finns det ett vanligt problem med låga objektiva svarsfrekvenser. Under de senaste åren har sunitinib och everolimus godkänts för riktad behandling hos patienter med pankreas neuroendokrina tumörer, men deras kliniska effekt är fortfarande begränsad. Studien från Panzuto et al. visade att median-PFS för förstahandsbehandling av avancerade väldifferentierade pankreas neuroendokrina neoplasmer var 13,9 månader, med en ORR på 14,9%. När avbildningsprogression inträffade och andra linjens behandling antogs var medianvärdet för PFS efter andra linjens behandling 15 månader, med en ORR på endast 5,5 %. Det finns för närvarande ingen effektiv behandling för patienter med sjukdomsprogression eller läkemedelsresistens efter befintliga behandlingar.

Därför finns det en enorm klinisk efterfrågan på behandling av pankreatiska neuroendokrina neoplasmapatienter både inhemskt och globalt, och effektiva läkemedel behövs akut för att gynna det stora antalet patienter.

Vår tidigare forskning fann att tumörsignalvägar påverkas signifikant i pankreatiska neuroendokrina neoplasmer och levermetastaser genom KEGG-väganalys. EGFR-tyrosinkinasinhibitorresistens och transkriptionell dysreglering i tumörer är unika för levermetastaser; Samtidigt betonar GO biologisk processanalys signalvägar nära relaterade till tyrosinfosforylering, DNA-reparation och cellcykelreglering. Xiao et al. fann att RNA-seq användes för att berika epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) i högglykosylerade pankreatiska neuroendokrina neoplasmer. Immunhistokemisk färgning avslöjade att 21,2 % av pankreas neuroendokrina tumörer uttryckte EGFR, vilket var associerat med låg total överlevnadsgrad (P=0,020). Därför har Xiao et al. tror att EGFR kan vara ett potentiellt terapeutiskt mål för pankreatiska neuroendokrina neoplasmer. Detta överensstämmer med våra tidigare fynd att EGFR-signalvägen spelar en viktig roll i pankreatiska neuroendokrina neoplasmer med levermetastaser.

På grund av tumörernas heterogenitet och komplexitet kan effekten av monoterapi eller blockering av en enda signalväg vara begränsad. De befintliga riktade antitumörläkemedlen blockerar tumörangiogenes genom att hämma vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) och fibroblasttillväxtfaktor (FGF). Kolonistimulerande faktor 1-receptor (CSF1R) är en viktig signalväg associerad med överlevnaden och funktionen av tumörassocierade makrofager (TAM). Hämmande av CSF1R kan reglera aktiviteten hos makrofager, förbättra immunmikromiljön, främja immunsvar i kroppen och aktivera immunfunktionen. Sofantinib är en ny oral tyrosinkinashämmare som utövar dubbla effekter av anti-angiogenes och immunreglering genom att rikta in sig på vaskulär endoteltillväxtfaktorreceptor (VEGFR), fibroblasttillväxtfaktorreceptor (FGFR1) och kolonistimulerande faktor 1-receptor (CSF1R) kinaser, vilket resulterar i i synergistisk antitumöraktivitet. I december 2020 och juni 2021 godkändes sorafenib i Kina som monoterapi för inopererbara lokalt avancerade eller metastaserande, väl differentierade extrapankreatiska och pankreatiska neuroendokrina neoplasmer. I en multicenter, enkelblind, öppen klinisk fas Ib/II-studie var den objektiva svarsfrekvensen för pankreatiska neuroendokrina tumörpatienter endast 19 %, och det finns ingen effektiv behandling för patienter med sjukdomsprogression eller läkemedelsresistens efter befintlig behandling kurer. Därför finns det ett akut behov av att söka nya behandlingsmetoder för att förbättra den terapeutiska effekten av pankreatiska neuroendokrina neoplasmer.

Det finns en studie som visar att dubbel hämning av epidermal tillväxtfaktorreceptor och vaskulära endotelial tillväxtfaktorvägar kan fördröja terapeutisk resistens vid avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC). Bevacizumab plus erlotinib förbättrade signifikant PFS hos patienter med obehandlad metastaserad EGFR-muterad NSCLC. Baserat på tidigare forskningsresultat och relevanta litteraturrapporter spekulerar vi i att kombinationen av sorafenib och EGFR-hämmare gefitinib kan förbättra behandlingens effektivitet hos patienter.