永続的な脳震盪後の症状に対するクレアチン一水和物の効果

はじめに 軽度外傷性脳損傷 (mTBI) は、文献 (1) では「脳震盪」と同じ意味で使用されており、重大な社会的関心事です。 一般人口の0.6～1.2%が毎年mTBIに罹患すると推定されており(2,3)、これは世界規模で4,800～9,600万人に相当します。 これらの患者のうち、推定 10 ～ 30% が持続性脳震盪後症状 (PPCS) に苦しむと考えられます (4、5)。 これらの症状には通常、頭痛、集中力の低下、記憶障害、疲労、睡眠困難、めまい、過敏症、神経質または不安感が含まれます (4、6)。 PPCS は健康問題だけでなく、社会経済問題でもあります (7)。 Fallesen らのデータ。 (7) は、デンマークの脳震盪患者の脳震盪後 5 年間の給与が 4.2% 減少し、失業するリスクの増加と関連していることを明らかにしました。 現在までのところ、確実に成功する単一の治療法はありません。したがって、栄養補助食品が代替手段となります。 栄養補助食品クレアチン一水和物 (CrM) は、プロおよびアマチュアのアスリートの間で市場で最も人気のあるエルゴジェニック補助具の 1 つです (8)。 クレアチンは主に骨格筋に含まれるため、主に筋肉量の発達に使用されます(9)。 体内のクレアチンのおよそ 5% は脳と睾丸に分布しています (9)。 mTBI は脳の代謝を変化させるため (10-12)、クレアチンの補給は PPCS 患者にとって有益である可能性があります (13)。 研究では、急性期における脳クレアチンの変化に関する証拠はほとんど示されていません(13)。 これは、クレアチンの補給により動物モデルにおける軽度の脳震盪の重症度が軽減される可能性があることを示唆する研究によってさらに裏付けられています(14)。 さらに、ATP エネルギー系に関与する酵素クレアチンキナーゼ (CK) も脳特異的アイソフォーム (BB-CK) を持っているため (15)、クレアチンは中枢神経系のエネルギー系に関連する成分である可能性があります ( 16）。 さらに、いくつかの研究は、クレアチンの補給により細胞のエネルギー利用可能性が増加することを示唆しています(17)。 クレアチンは脳のホスホクレアチン含有量を 15% も増加させることが報告されており、これにより脳の代謝プロセスが改善されます (14、18-21)。 CrM は強力な抗炎症分子であると記載されています (22、23)。 抗酸化酵素活性に影響を与えることなく、酸化傷害を受けた細胞の細胞傷害効果を軽減することが示されており(23)、マウスの肝臓ミトコンドリアにおける活性酸素種誘発性のミトコンドリア透過性遷移孔の形成を阻害することも示されています。 (22)。 さらに、脳震盪は脳内の炎症を増加させるようであり (24)、この炎症は脳震盪の症状および持続時間と相関していると仮説が立てられています (25)。 回復分野の研究は不足していますが、神経炎症は脳震盪の病態生理学において重要な役割を果たしているようです(24)。 これは、CrM 補給後の脳震盪後の症状の軽減が期待できることを裏付けています。 他の研究では、CrM が疲労 (26)、作業記憶 (27、28)、気分状態 (17) などの認知機能を改善することが示されており、これらはすべて PPCS に関連する症状です (4)。 さらなる証拠は、クレアチンの補給が慢性疲労 (17)、うつ病 (29)、および不安 (17) に役立つ可能性があることを示唆しています。 したがって、CrM は PPCS の治療に役立つ可能性があります。 現在、PPCS 患者に対する実行可能な治療選択肢はありません。 しかし、CrM 補給が良好な結果を示せば、PPCS に苦しむ患者は比較的簡単かつ低コストの方法で症状を軽減できる可能性があります。 この研究の目的は、脳震盪後症状の自己申告アンケートを通じて、サプリメントとしてのCrMがPPCS患者の症状の数と重症度を軽減するかどうかを調査することです。 方法と分析 研究デザイン パイロット研究は、SPIRIT ガイドライン (30) に従ってランダム化対照試験として実施されます。 この研究には、45人の患者の便宜的なサンプルが含まれます。 患者は、各グループ 15 人ずつ、対照グループ (CG)、プラセボ グループ (PLA)、または介入グループ (INT) のいずれかにランダムに割り当てられます。 検出力計算を通じてサンプルサイズを確立するにはランダム化比較試験（RCT）が少なすぎるため、このパイロット研究は将来の RCT のサンプルサイズを確立するために使用されます。 この研究は二重盲検法で行われます。つまり、参加者、スタッフ、研究者は、患者が割り当てられている治療グループを知りません。 さらに、ランダム化のプロセスは、研究とは関係のない栄養士によって構成され、希望するサンプルサイズに達するまで各参加者をランダムにグループに割り当てます。 このステップを担当する栄養士も、これらの各グループの参加者にプラセボまたは CrM を配布します。 CGは通常の治療以外の治療は受けません。 PLA と INT はどちらも粉末を受け取り、それを摂取する必要があります。 PLA は CrM と外観が似た粉末になりますが、明らかな栄養価はありません。 INT は CrM を受け取ります。手順 PLA と INT はどちらも介入であるため、同じ摂取プロトコルに従います: 1 日あたり 5g を 7 週間摂取します。 5gを一度にすべて摂取します(9)。 このプロトコルは、最初の週に 1 日 5 回摂取する一般的な 0.3g/日の代わりに選択されました (9)。 CrM と脳に関する他の研究でも、1 日あたり 5g が選択された戦略でした (31, 32)。 しかし、筋肉の CrM に関する研究では、両方のプロトコルが 28 日目に同じ反応を引き起こし (9)、負荷段階は必要ないことが示されています (33)。 さらに、いくつかの研究ではこのプロトコルとクレアチン補給を併用し、認知機能の向上が報告されています(27, 34)。 7 週間にわたって 1 日あたり 5g を選択した理由は、コンプライアンスを高め、CrM の大量摂取による不快感のリスクを軽減するためでした。 最初の 1 週間に 1 日 5 回の摂取は負担が大きく、一部の参加者が研究をやめてしまう可能性があります。 研究の中間段階では、すべてのベースライン測定が繰り返されます。 介入期間は7週間です。 7 週間後、すべてのベースライン測定が繰り返されます (表 1 を参照)。 最後の摂取から 1 週間後、測定が最後にもう一度実行されます。 8週目の予約時に、すべての参加者は、プラセボが結果にどの程度大きな影響を与えるかを判断するために、プラセボまたはCrMを受けたと思うかどうか尋ねられます。 CGさんは標準治療を受けることになる。 しかし、私たちの知る限り、文献には PPCS の標準治療について一般に受け入れられている記述はありません。 一般に、これらの参加者には、7週間の間、毎日の規則的な日課を続けることが勧められます。 研究スケジュール 表 1. 参加者と募集 研究対象者は、参加開始時に 6 ～ 12 か月間 PPCS を経験している患者となります。 参加者はソーシャルメディアとデンマーク国内の14の神経外来クリニックを通じて募集される。 研究開始時の参加者の年齢は25歳から35歳です。 これにより、人口の年齢が均一になり、幼児期や青年期 (37 ～ 39 歳)、約 35 歳から始まる身体能力の低下 (39 歳)、および認知機能の低下に伴う身体的および認知的課題を回避できます。それはほぼ同じ時期に始まります（40）。 参加者の人体計測は、年齢（歳）、性別（男性/女性）、身長（cm）、体重（kg）、PPCS の期間（月）、トレーニング状況（時間/週）で構成されます。 包含基準

• 救急治療室または一般開業医による脳震盪/軽度外傷性脳損傷の診断 (1)、対象開始前に最低 6 か月、最長 12 か月症状が続いている。
• 年齢は25歳から35歳まで。 除外基準
• エリートアスリートや、通常、平均して週に 10 時間以上身体活動をしている人。 • この研究以外の他の介入/治療への参加。
• 妊娠。
• 中等度または重度の外傷性脳損傷。
• 現在のCrM摂取量。 結果

• 主要な

  o PPCS は、リバーミード脳震盪後症状質問票 (RPQ) を使用して測定されます。 RPQ は、PPCS に関連する症状を定量化することを目的としたアンケートです。脳震盪後によく経験される 16 の症状を測定します。 これは、病前のレベルと過去 24 時間以内のレベルの比較です (35)。 患者は 16 の症状のそれぞれを 0 (まったく経験がない) から 4 (深刻な問題) までスコア付けします。 16 の症状すべてがスコア付けされると、スコアを合計して全体スコアが計算されます。 スコアが高いほど、PPCS の予想される重症度が高くなります (41)。 最初の 3 つの質問 (RPQ-3) は典型的な急性症状に関するものですが、質問 4 ～ 16 (RPQ-13) は数日または数週間後に現れる後期の症状に関するものです (41)。

• 二次

  • 外傷性脳損傷/脳震盪の病歴は、頭頸部損傷の生涯歴に関する自己申告アンケートであるオハイオ州のツールを使用して評価されます。
  • さらに、CrM が与えられた用量で何らかの悪影響を与えるという証拠は見つからなかったとしても、我々は一般ガイドラインに従って有害事象を監視するつもりである(9)。 潜在的な混同者
• 体重は、ベースライン、介入の途中、および介入終了の 1 週間後に測定されます。 CrM 補給では体重の変化が一般的であるため、これらの測定は、体重の変化が結果に影響を与えないことを確認するために実行されます。
• 身体活動は、測定に関連する要素となる可能性があるため、研究期間を通じて週あたりの時間数で自己報告されます。 パイロット研究では危険因子は評価しませんが、将来の RCT 研究では一般に受け入れられている危険因子を評価します。 内部信頼性について統計スケールが評価され、クロンバックのアルファが推定されます。 ベースラインでの平均スコアの差を評価するために対応のない t 検定を適用し、性分布についてはカイ二乗検定を適用します。 時間の経過に伴う差異は、対応のあるサンプルの t 検定を使用して調査されます。 コーエンの d を適用すると、平均差と標準偏差を計算することで効果量が導出されます。 グループ間の結果の違いを評価するために、線形混合回帰を使用します。 すべての統計分析は、SPSS for Windows (IBM Corp.、2018.、バージョン 25.0.、ニューヨーク州アーモンク) を使用して実行されます。考察 この研究は、われわれの知る限りでは、PPCS に対する CrM の影響を調査する最初のものとなる。 我々は、CrM の補給により、RPQ と呼ばれる脳震盪後症状の自己申告アンケートで測定される PPCS の数と重症度が減少すると仮説を立てています。 研究期間が短いため、長期的な影響について結論を出すことはできません。 さらに、この研究では、脳震盪などの軽度の脳損傷の急性期にCrMが有効であるかどうかは明らかにされない。 したがって、このパイロット研究は、さらに、より大規模な集団における可能な治療法として CrM を調査する前の方法論的なステップストーンとして機能します。 大規模な RCT によって CrM が PPCS 患者の治療に効果的であることが解明できれば、医療システムが提供する治療コース、そしてその後の患者の幸福に重大な影響を与える可能性があります。 普及 研究者は、研究結果を査読付き雑誌に掲載するために提出し、学術集会/会議での発表を通じてその結果を広めることを意図しています。倫理声明 このプロトコルは、国家健康研究倫理委員会 (97508) およびデンマークデータ保護庁 11.651 によって承認されました。 この研究はclin​​icaltrials.govに登録されています 識別子は NCT05562232 です。 この研究は、第 18 回世界医師会総会で採択されたヘルシンキ宣言 (42) の、被験者を対象とした医学研究の倫理原則に従うことになります。この宣言は、2016 年にブラジルのフォルタレザで開催された世界医師会の第 64 回総会で最後に改訂されました。 2013 年 10 月。 参加前に、患者には口頭と書面の両方でプロジェクトとその目的が知らされます。 アンケートへの回答は、参加への自発的な同意を構成します。これはベースラインとフォローアップの両方に適用されます。 参加者は、参加に同意する内容、関連するリスク、および研究から得られるものを十分に認識していることを確認するために、同意宣言書に署名する必要があります。 参加者は、説明をすることなく、いつでも自由に研究から撤退することができます。そうすることを選択した場合、そのデータは最終分析には含まれません。 データは SurveyXact オンライン臨床試験管理システムに入力されます。 参加者は、匿名性を確保するために、研究の参加資格があるとみなされるとすぐに登録番号を受け取ります。 個人識別を防止するために、すべての個人識別情報は分析中に削除または偽装されます。 1年以上使用した場合でも、CrMサプリメントのリスクや有害な副作用は報告されていないため、この研究から予想されるリスクや有害な副作用はありません(43)。 さらに、CrM の補給により参加者に不快感が生じることはないと考えられます。 著者の貢献 RB: 概念化、データキュレーション、形式的分析、調査、方法論、検証、原案の執筆、レビューの執筆および編集。 MM: 概念化、データキュレーション、形式的分析、方法論、検証、執筆レビューおよび編集。 すべての著者が記事に貢献し、提出されたバージョンを承認しました。 利益相反 著者らは、潜在的な利益相反とみなされる可能性のある商業的または金銭的関係が存在しない状態で研究が実施されたことを宣言します。