Effekt av kreatinmonohydrat på ihållande symtom efter hjärnskakning

Inledning Mild traumatisk hjärnskada (mTBI), som används omväxlande med "hjärnskakning" i litteraturen (1), är ett betydande allmänt bekymmer. Det uppskattas att mellan 0,6 och 1,2 % av befolkningen i allmänhet kommer att drabbas av en mTBI varje år (2, 3), vilket representerar 48-96 miljoner människor på en global skala. Av dessa patienter kommer uppskattningsvis 10-30% att lida av ihållande post-hjärnskakningssymtom (PPCS) (4, 5). Dessa symtom inkluderar vanligtvis huvudvärk, dålig koncentration, minnesproblem, trötthet, sömnsvårigheter, yrsel, irritabilitet och nervös eller orolig känsla (4, 6). PPCS är inte bara ett hälsoproblem, utan också ett socioekonomiskt problem (7). Data från Fallesen et al. (7) avslöjade att lönen för en hjärnskakningspatient i Danmark 5 år efter hjärnskakning minskade med 4,2 % och var förknippad med en ökad risk att bli arbetslös. Hittills har inget enskilt behandlingsalternativ gjorts tillgängligt med garanterad framgång; därför är kosttillskott ett alternativ. Näringstillskottet kreatinmonohydrat (CrM) är ett av de mest populära ergogena hjälpmedlen på marknaden bland professionella och amatöridrottare (8). Det används mest vid utveckling av muskelmassa, eftersom kreatin främst finns i skelettmuskulaturen (9). Ungefär 5 % av kroppens kreatin distribueras i hjärnan och testiklarna (9). Eftersom mTBI förändrar hjärnans metabolism (10-12), kan kreatintillskott vara fördelaktigt för patienter med PPCS (13). Även om studier har visat få bevis för förändringar i hjärnkreatin i den akuta fasen (13). Detta stöds ytterligare av en studie som tyder på att kreatintillskott kan minska svårighetsgraden av mild hjärnskakning i djurmodeller (14). Dessutom, eftersom enzymet kreatinkinas (CK), som är involverat i ATP-energisystemet, också har en hjärnspecifik isoform (BB-CK) (15), kan kreatin vara en relevant komponent i energisystemet i det centrala nervsystemet ( 16). Dessutom tyder flera studier på att kreatintillskott ökar cellulär energitillgänglighet (17). Kreatin har rapporterats öka hjärnans fosfokreatininnehåll med så mycket som 15 %, vilket i sin tur förbättrar hjärnans metaboliska processer (14, 18-21). CrM har beskrivits vara en potent antiinflammatorisk molekyl (22, 23). Det har visat sig minska cytotoxiska effekter i celler som har genomgått oxidativ skada utan att påverka antioxidantenzymaktivitet (23), och det har också visat sig hämma den reaktiva syrespecies-inducerade bildningen av mitokondriella permeabilitetsövergångsporer i levermitokondrierna hos möss. (22). Dessutom verkar hjärnskakning öka inflammationen i hjärnan (24), och denna inflammation har antagits korrelera med hjärnskakningens symptomatologi och varaktighet (25). Även om forskningen inom området återhämtning är knapp, verkar neuroinflammation spela en viktig roll i hjärnskakningens patofysiologi (24). Detta motiverar förhoppningar om en minskning av symtom efter hjärnskakning efter CrM-tillskott. Andra studier har indikerat att CrM förbättrar kognitiv funktion, inklusive trötthet (26), arbetsminne (27, 28) och humörtillstånd (17), som alla är symtom associerade med PPCS (4). Ytterligare bevis tyder på att kreatintillskott kan hjälpa mot kronisk trötthet (17), depression (29) och ångest (17). Därför kan CrM vara till hjälp vid behandling av PPCS. För närvarande finns det inget hållbart behandlingsalternativ för PPCS-patienter. Men om CrM-tillskott visar positiva resultat, skulle patienter som lider av PPCS kunna minska sina symtom på ett relativt enkelt och billigt sätt. Syftet med denna studie är att undersöka om CrM som komplement minskar antalet och svårighetsgraden av symtom hos patienter med PPCS genom självrapporterade frågeformulär efter hjärnskakning. Metoder och analys Studiedesign Pilotstudien kommer att utföras som en randomiserad kontrollerad studie i enlighet med SPIRIT-riktlinjerna (30). Studien kommer att omfatta ett bekvämlighetsprov på 45 patienter. Patienterna kommer att slumpmässigt fördelas till antingen en kontrollgrupp (CG), placebogrupp (PLA) eller interventionsgrupp (INT), med 15 patienter i varje grupp. Eftersom det har förekommit för få randomiserade kontrollerade studier (RCT) för att fastställa en urvalsstorlek genom effektberäkningar, kommer denna pilotstudie att användas för att fastställa en urvalsstorlek för en framtida RCT. Studien kommer att vara dubbelblindad, det vill säga att deltagarna, personal och utredare, kommer att vara omedvetna om den behandlingsgrupp som patienterna är tilldelade. Dessutom kommer randomiseringsprocessen att bestå av en nutritionist som inte på annat sätt är associerad med studien som slumpmässigt fördelar varje deltagare till en grupp tills den önskade urvalsstorleken uppnås. Nutritionisten som ansvarar för detta steg kommer också att distribuera antingen placebo eller CrM till deltagarna i var och en av dessa grupper. CG kommer inte att få någon annan behandling än vanlig behandling. PLA och INT kommer båda att få ett pulver som måste intas. PLA kommer att få ett pulver som till utseendet liknar CrM, men utan uppenbart näringsvärde. INT kommer att få CrM. Procedur Eftersom både PLA och INT är interventionerna kommer de att följa samma protokoll för intag: 5g per dag i 7 veckor. Alla 5 g kommer att intas på en gång (9). Detta protokoll har valts istället för de vanligare 0,3 g/dag för den första veckan intagna fem gånger under dagen (9). I andra studier på CrM och hjärnan var 5g per dag också den valda strategin (31, 32). Studier på CrM i musklerna indikerar dock att båda protokollen tillåter samma svar efter 28 dagar (9), och en laddningsfas krävs inte (33). Dessutom har vissa studier använt detta protokoll med kreatintillskott och rapporterat ökad kognitiv funktion (27, 34). Vår anledning till att vi valde 5g/dag under 7 veckor var att öka följsamheten och minska risken för obehag vid högt CrM-intag. Ett intag fem gånger om dagen under den första veckan är krävande och skulle sannolikt leda till att vissa deltagare slutade i studien. I mitten av studien kommer alla baslinjemätningar att upprepas. Interventionens längd är 7 veckor. Efter de 7 veckorna kommer alla baslinjemätningar att upprepas (se tabell 1). En vecka efter senaste intag kommer mätningarna att utföras en sista gång. Vid mötet vecka 8 kommer varje deltagare att tillfrågas om de trodde att de hade fått placebo eller CrM för att avgöra hur stor effekt placebo kommer att ha på resultaten. CG kommer att få standardvård. Såvitt vi vet finns det dock ingen allmänt accepterad beskrivning av standardvård för PPCS i litteraturen. I allmänhet kommer dessa deltagare att rekommenderas att fortsätta med dagliga vanliga rutiner under de 7 veckorna. Studietidslinje Tabell 1. Deltagare och rekrytering Studiepopulationen kommer att vara patienter som har upplevt PPCS i 6-12 månader vid start av deltagande. Deltagarna kommer att rekryteras via sociala medier och 14 neurologiska polikliniker i Danmark. I början av studien kommer deltagarna att vara mellan 25 och 35 år. Detta kommer att göra befolkningen homogen när det gäller ålder, och vi kommer att undvika de fysiska och kognitiva utmaningar som är förknippade med tidig barndom och ungdomar (37-39), försämringen av fysisk kapacitet som börjar vid ungefär 35 års ålder (39) och den kognitiva försämringen som börjar ungefär samtidigt (40). Deltagarnas antropometri kommer att bestå av ålder (år), kön (man/kvinna), längd (cm), kroppsmassa (kg), period med PPCS (månader) och träningsstatus (timmar/vecka). Inklusionskriterier

• Diagnos av hjärnskakning/lindrig traumatisk hjärnskada (1) från antingen akutmottagning eller allmänläkare, med symtom i minst 6 månader och max 12 månader innan inklusionsstart.
• Ålder mellan 25 och 35 år. Uteslutningskriterier
• Elitidrottare och personer som normalt är fysiskt aktiva mer än 10 timmar i veckan i genomsnitt. • Deltagande i andra interventioner/behandlingar utöver denna studie.
• Graviditet.
• Måttlig eller svår traumatisk hjärnskada.
• Aktuellt intag av CrM. Resultat

• Primär

  o PPCS kommer att mätas med Rivermead Post-Concussion Symptoms Questionnaire (RPQ). RPQ är ett frågeformulär avsett att kvantifiera symptom relaterade till PPCS; den mäter 16 vanliga symtom efter hjärnskakning. Det är en jämförelse av pre-morbida nivåer med nivåer inom de senaste 24 timmarna (35). Patienterna kommer att poängsätta vart och ett av de 16 symptomen från 0 (upplevs inte alls) till 4 (ett allvarligt problem). När alla 16 symtom är poängsatta, beräknas den totala poängen genom att addera poängen. En högre poäng är associerad med en högre förväntad svårighetsgrad av PPCS (41). De tre första frågorna gäller (RPQ-3) de typiska akuta symtomen, medan frågorna 4-16 (RPQ-13) gäller de senare symtomen som visar sig efter dagar eller veckor (41).

• Sekundär

  • TBI/hjärnskakning historik kommer att bedömas med hjälp av Ohio State-verktyget, ett självrapporterande frågeformulär om livstidshistoria av huvud- och nackskador.
  • Vidare kommer vi att övervaka biverkningar i enlighet med allmänna riktlinjer, även om vi inte har funnit några bevis för att CrM skulle ha några negativa effekter i den dos som ges (9). Potentiella confunders
• Kroppsvikten kommer att mätas vid baslinjen, halvvägs genom interventionen och 1 vecka efter avslutad intervention. Dessa mätningar utförs för att säkerställa att förändringar i kroppsvikt inte påverkar resultaten, eftersom förändringar i kroppsvikt är vanligt med CrM-tillskott.
• Fysisk aktivitet kommer att självrapporteras i timmar/vecka under hela studietiden, då detta kan vara en relevant faktor att mäta. I pilotstudien kommer vi inte att bedöma riskfaktorerna, men i den framtida RCT-studien kommer vi att bedöma allmänt accepterade riskfaktorer. Statistikskalor kommer att bedömas för intern tillförlitlighet och Cronbachs alfa kommer att uppskattas. Vi kommer att tillämpa oparade t-tester för att bedöma medelpoängskillnader vid baslinjen och chi-kvadrattest för könsfördelning. Skillnader över tid kommer att undersökas med hjälp av parade t-tester. Genom att tillämpa Cohens d kommer effektstorlekar att härledas genom att beräkna medelskillnader och standardavvikelser. För att bedöma skillnader i utfall mellan grupper kommer vi att använda linjär blandad regression. Alla statistiska analyser kommer att utföras med SPSS för Windows (IBM Corp., 2018., Version 25.0., Armonk, NY). Diskussion Denna studie kommer att vara den första, såvitt vi vet, att undersöka effekten av CrM på PPCS. Vi antar att CrM-tillskott kommer att minska antalet och svårighetsgraden av PPCS mätt genom det självrapporterade frågeformuläret efter hjärnskakning som kallas RPQ. Den korta studieperioden kommer att förbjuda slutsatser om långsiktiga effekter. Dessutom kommer denna studie inte att klargöra om CrM är effektivt i den akuta fasen av en mild hjärnskada, såsom hjärnskakning. Denna pilotstudie kommer därför dessutom att fungera som en metodologisk stegsten innan man undersöker CrM som en möjlig behandling i större populationer. Om den storskaliga RCT:n kan belysa att CrM är effektivt vid behandling av patienter med PPCS kan detta ha en betydande inverkan på de behandlingskurser som erbjuds av sjukvården och därefter på patienternas välbefinnande. Spridning Utredarna avser att lämna in sina studieresultat för publicering i peer-reviewade tidskrifter och att sprida resultaten genom presentation vid akademiska möten/konferenser. Etikförklaring Detta protokoll har godkänts av National Committee on Health Research Ethics (97508) och av den danska dataskyddsmyndigheten 11.651. Studien är registrerad på clinicaltrials.gov med identifieraren NCT05562232. Studien kommer att följa de etiska principerna för medicinsk forskning som involverar människor i Helsingforsdeklarationen, antagen av World Medical Associations 18:e generalförsamling (42), som senast reviderades vid föreningens 64:e generalförsamling i Fortaleza, Brasilien, i oktober 2013. Före deltagande kommer patienterna att informeras om projektet och dess syfte, både muntligt och skriftligt. Svar på frågeformulären utgör ett frivilligt samtycke till deltagande; detta kommer att tillämpas för både baslinje och uppföljning. Deltagarna kommer att behöva underteckna en samtyckesförklaring för att säkerställa att de är fullt medvetna om vad de går med på att delta i, de risker som är förknippade med detta och vad de kan vinna på studien. Deltagarna kommer att vara fria att när som helst dra sig ur studien utan att ge en förklaring; om de väljer att göra det kommer deras data inte att ingå i den slutliga analysen. Data kommer att matas in i SurveyXact Online Clinical Trial Management System. Deltagarna kommer att få ett registreringsnummer så snart de bedöms vara kvalificerade för studien för att säkerställa sin anonymitet. Alla personliga identifierare kommer att tas bort eller döljas under analysen för att förhindra personlig identifiering. Det finns inga förväntade risker eller skadliga biverkningar från studien, eftersom det inte finns några rapporterade risker eller skadliga biverkningar av CrM-tillskott, även med över 1 års användning (43). Dessutom förväntas CrM-tillskott inte orsaka något obehag för deltagarna. Författarbidrag RB: konceptualisering, datakuration, formell analys, utredning, metodik, validering, skriva-originalutkast, skriva-granskning och redigering. MM: konceptualisering, datakurering, formell analys, metodik, validering, skriva-granskning och redigering. Alla författare bidrog till artikeln och godkände den inskickade versionen. Intressekonflikt Författarna förklarar att forskningen utfördes i frånvaro av några kommersiella eller finansiella relationer som skulle kunna tolkas som en potentiell intressekonflikt.