Wirkung von Kreatin-Monohydrat auf anhaltende Symptome nach einer Gehirnerschütterung

Einleitung Eine leichte traumatische Hirnverletzung (mTBI), die in der Literatur synonym mit „Gehirnerschütterung“ verwendet wird (1), ist ein großes öffentliches Anliegen. Es wird geschätzt, dass jedes Jahr zwischen 0,6 und 1,2 % der Allgemeinbevölkerung einen mTBI erleiden (2, 3), was weltweit 48–96 Millionen Menschen entspricht. Schätzungsweise 10–30 % dieser Patienten leiden unter anhaltenden postkonkussiven Symptomen (PPCS) (4, 5). Zu diesen Symptomen gehören typischerweise Kopfschmerzen, Konzentrationsschwäche, Gedächtnisprobleme, Müdigkeit, Schlafstörungen, Schwindel, Reizbarkeit und Nervosität oder Angstgefühle (4, 6). PPCS ist nicht nur ein Gesundheitsproblem, sondern auch ein sozioökonomisches Problem (7). Daten von Fallesen et al. (7) ergab, dass das Gehalt eines Gehirnerschütterungspatienten in Dänemark fünf Jahre nach seiner Gehirnerschütterung um 4,2 % sank und mit einem erhöhten Risiko verbunden war, arbeitslos zu werden. Bisher gibt es keine einzelne Behandlungsoption mit garantiertem Erfolg; Daher stellen Nahrungsergänzungsmittel eine Alternative dar. Das Nahrungsergänzungsmittel Kreatin-Monohydrat (CrM) ist eines der beliebtesten Leistungshilfsmittel auf dem Markt bei Profi- und Amateursportlern (8). Es wird hauptsächlich beim Aufbau von Muskelmasse eingesetzt, da Kreatin hauptsächlich in der Skelettmuskulatur vorkommt (9). Etwa 5 % des körpereigenen Kreatins werden im Gehirn und in den Hoden verteilt (9). Da mTBI den Stoffwechsel des Gehirns verändert (10-12), könnte eine Kreatin-Supplementierung für Patienten mit PPCS von Vorteil sein (13). Allerdings haben Studien kaum Hinweise auf Veränderungen des Gehirnkreatins in der akuten Phase gezeigt (13). Dies wird außerdem durch eine Studie gestützt, die darauf hindeutet, dass eine Kreatin-Supplementierung in Tiermodellen die Schwere einer leichten Gehirnerschütterung verringern kann (14). Da das Enzym Kreatinkinase (CK), das am ATP-Energiesystem beteiligt ist, außerdem auch eine gehirnspezifische Isoform (BB-CK) aufweist (15), kann Kreatin ein relevanter Bestandteil des Energiesystems des Zentralnervensystems sein ( 16). Darüber hinaus deuten mehrere Studien darauf hin, dass eine Kreatin-Supplementierung die zelluläre Energieverfügbarkeit erhöht (17). Es wurde berichtet, dass Kreatin den Phosphokreatingehalt im Gehirn um bis zu 15 % erhöht, was wiederum die Stoffwechselprozesse im Gehirn verbessert (14, 18–21). CrM wurde als wirksames entzündungshemmendes Molekül beschrieben (22, 23). Es wurde gezeigt, dass es zytotoxische Wirkungen in Zellen reduziert, die einer oxidativen Schädigung ausgesetzt waren, ohne die antioxidative Enzymaktivität zu beeinträchtigen (23), und es wurde auch gezeigt, dass es die durch reaktive Sauerstoffspezies induzierte Bildung von Übergangsporen für die Mitochondrienpermeabilität in den Lebermitochondrien von Mäusen hemmt (22). Darüber hinaus scheint eine Gehirnerschütterung die Entzündung im Gehirn zu verstärken (24), und es wurde die Hypothese aufgestellt, dass diese Entzündung mit der Symptomatik und der Dauer der Gehirnerschütterung korreliert (25). Auch wenn die Forschung im Bereich der Genesung rar ist, scheint Neuroinflammation eine entscheidende Rolle in der Pathophysiologie von Gehirnerschütterungen zu spielen (24). Dies berechtigt zu der Hoffnung, dass die Symptome nach einer Gehirnerschütterung nach einer CrM-Supplementierung zurückgehen. Andere Studien haben gezeigt, dass CrM die kognitiven Funktionen verbessert, einschließlich Müdigkeit (26), Arbeitsgedächtnis (27, 28) und Stimmungszustand (17), alles Symptome, die mit PPCS verbunden sind (4). Weitere Hinweise deuten darauf hin, dass eine Kreatin-Supplementierung bei chronischer Müdigkeit (17), Depression (29) und Angstzuständen (17) helfen kann. Daher kann CrM bei der Behandlung von PPCS hilfreich sein. Derzeit gibt es keine praktikable Behandlungsoption für PPCS-Patienten. Wenn die CrM-Supplementierung jedoch positive Ergebnisse zeigt, könnten Patienten mit PPCS ihre Symptome auf relativ einfache und kostengünstige Weise lindern. Ziel dieser Studie ist es zu untersuchen, ob CrM als Ergänzung die Anzahl und Schwere der Symptome bei Patienten mit PPCS durch selbstberichtete Fragebögen zu Symptomen nach einer Gehirnerschütterung verringert. Methoden und Analyse Studiendesign Die Pilotstudie wird als randomisierte kontrollierte Studie gemäß den SPIRIT-Richtlinien (30) durchgeführt. Die Studie wird eine Stichprobe von 45 Patienten umfassen. Die Patienten werden nach dem Zufallsprinzip entweder einer Kontrollgruppe (CG), einer Placebogruppe (PLA) oder einer Interventionsgruppe (INT) mit 15 Patienten in jeder Gruppe zugeordnet. Da es zu wenige randomisierte kontrollierte Studien (RCT) gibt, um eine Stichprobengröße durch Power-Berechnungen zu ermitteln, wird diese Pilotstudie verwendet, um eine Stichprobengröße für eine zukünftige RCT zu ermitteln. Die Studie wird doppelblind sein, das heißt, die Teilnehmer, Mitarbeiter und Prüfer wissen nicht, welcher Behandlungsgruppe die Patienten zugeordnet sind. Darüber hinaus umfasst der Randomisierungsprozess einen Ernährungsberater, der nicht anderweitig mit der Studie in Verbindung steht und jeden Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip einer Gruppe zuordnet, bis die gewünschte Stichprobengröße erreicht ist. Der für diesen Schritt verantwortliche Ernährungsberater verteilt außerdem entweder das Placebo oder das CrM an die Teilnehmer jeder dieser Gruppen. CG erhält keine andere als die übliche Behandlung. PLA und INT erhalten beide ein Pulver, das eingenommen werden muss. PLA erhält ein Pulver, das im Aussehen CrM ähnelt, jedoch keinen erkennbaren Nährwert aufweist. INT erhält CrM. Verfahren Da sowohl PLA als auch INT die Interventionen sind, folgen sie demselben Protokoll für die Einnahme: 5 g pro Tag für 7 Wochen. Alle 5 g werden auf einmal eingenommen (9). Dieses Protokoll wurde anstelle der üblicheren 0,3 g/Tag für die erste Woche bei fünfmaliger Einnahme am Tag gewählt (9). In anderen Studien zu CrM und dem Gehirn wurden ebenfalls 5 g pro Tag als Strategie gewählt (31, 32). Studien zu CrM in den Muskeln weisen jedoch darauf hin, dass beide Protokolle nach 28 Tagen die gleiche Reaktion hervorrufen (9) und eine Belastungsphase nicht erforderlich ist (33). Darüber hinaus haben einige Studien dieses Protokoll zusammen mit einer Kreatin-Supplementierung verwendet und über eine erhöhte kognitive Funktion berichtet (27, 34). Unser Grund für die Wahl von 5 g/Tag über 7 Wochen war, die Compliance zu erhöhen und das Risiko von Beschwerden bei hoher CrM-Einnahme zu verringern. Eine Einnahme von fünfmal täglich in der ersten Woche ist anspruchsvoll und würde wahrscheinlich dazu führen, dass einige Teilnehmer die Studie abbrechen. In der Mittelphase der Studie werden alle Basismessungen wiederholt. Die Dauer der Intervention beträgt 7 Wochen. Nach den 7 Wochen werden alle Basismessungen wiederholt (siehe Tabelle 1). Eine Woche nach der letzten Einnahme werden die Messungen ein letztes Mal durchgeführt. Beim Termin in Woche 8 wird jeder Teilnehmer gefragt, ob er glaubt, ein Placebo oder CrM erhalten zu haben, um festzustellen, wie stark sich das Placebo auf die Ergebnisse auswirkt. CG erhält die Standardversorgung. Unseres Wissens gibt es in der Literatur jedoch keine allgemein akzeptierte Beschreibung der Standardversorgung für PPCS. Im Allgemeinen wird diesen Teilnehmern empfohlen, während der 7 Wochen ihre täglichen Routineabläufe fortzusetzen. Studienzeitplan Tabelle 1. Teilnehmer und Rekrutierung Die Studienpopulation besteht aus Patienten, bei denen zu Beginn der Teilnahme 6–12 Monate lang PPCS aufgetreten ist. Die Teilnehmer werden über soziale Medien und 14 neurologische Ambulanzen in Dänemark rekrutiert. Zu Beginn der Studie sind die Teilnehmer zwischen 25 und 35 Jahre alt. Dadurch wird die Bevölkerung hinsichtlich des Alters homogenisiert und wir vermeiden die körperlichen und kognitiven Herausforderungen, die mit der frühen Kindheit und Jugend (37-39) einhergehen, den Abbau der körperlichen Leistungsfähigkeit, der etwa im Alter von 35 Jahren beginnt (39), und den kognitiven Verfall das beginnt ungefähr zur gleichen Zeit (40). Die Anthropometrie der Teilnehmer besteht aus Alter (Jahre), Geschlecht (männlich/weiblich), Größe (cm), Körpermasse (kg), Zeitraum mit PPCS (Monate) und Trainingsstatus (Stunden/Woche). Einschlusskriterien

• Diagnose einer Gehirnerschütterung/leichten traumatischen Hirnverletzung (1) entweder von der Notaufnahme oder vom Allgemeinarzt, mit Symptomen für mindestens 6 Monate und höchstens 12 Monate vor Beginn der Aufnahme.
• Alter zwischen 25 und 35 Jahren. Ausschlusskriterien
• Spitzensportler und Personen, die normalerweise durchschnittlich mehr als 10 Stunden pro Woche körperlich aktiv sind. • Teilnahme an anderen Interventionen/Behandlungen über diese Studie hinaus.
• Schwangerschaft.
• Mittelschweres oder schweres Schädel-Hirn-Trauma.
• Aktuelle Einnahme von CrM. Ergebnisse

• Primär

  o PPCS wird mithilfe des Rivermead Post-Concussion Symptoms Questionnaire (RPQ) gemessen. Der RPQ ist ein Fragebogen zur Quantifizierung von Symptomen im Zusammenhang mit PPCS; Es misst 16 häufig auftretende Symptome nach einer Gehirnerschütterung. Dabei handelt es sich um einen Vergleich der prämorbiden Werte mit den Werten innerhalb der letzten 24 Stunden (35). Die Patienten bewerten jedes der 16 Symptome mit einer Skala von 0 (überhaupt nicht aufgetreten) bis 4 (schwerwiegendes Problem). Wenn alle 16 Symptome bewertet werden, wird die Gesamtbewertung durch Addition der Bewertungen berechnet. Ein höherer Wert ist mit einem größeren erwarteten Schweregrad des PPCS verbunden (41). Die ersten drei Fragen betreffen (RPQ-3) die typischen akuten Symptome, während die Fragen 4-16 (RPQ-13) die späteren Symptome betreffen, die sich nach Tagen oder Wochen manifestieren (41).

• Sekundär

  • Die Anamnese von Schädel-Hirn-Trauma/Gehirnerschütterungen wird mit dem Ohio State Tool beurteilt, einem Selbstauskunftsfragebogen zur lebenslangen Vorgeschichte von Kopf- und Halsverletzungen.
  • Darüber hinaus werden wir unerwünschte Ereignisse im Einklang mit allgemeinen Richtlinien überwachen, auch wenn wir keine Hinweise darauf gefunden haben, dass CrM in der verabreichten Dosis nachteilige Auswirkungen haben sollte (9). Mögliche Störfaktoren
• Das Körpergewicht wird zu Studienbeginn, in der Mitte des Eingriffs und eine Woche nach dem Ende des Eingriffs gemessen. Diese Messungen werden durchgeführt, um sicherzustellen, dass Änderungen des Körpergewichts die Ergebnisse nicht beeinflussen, da Änderungen des Körpergewichts bei einer CrM-Supplementierung häufig auftreten.
• Die körperliche Aktivität wird während des gesamten Studienzeitraums in Stunden/Woche selbst angegeben, da dies ein relevanter Faktor für die Messung sein kann. In der Pilotstudie werden wir die Risikofaktoren nicht bewerten, aber in der zukünftigen RCT-Studie werden wir allgemein anerkannte Risikofaktoren bewerten. Statistikskalen werden auf ihre interne Zuverlässigkeit hin bewertet und Cronbachs Alpha wird geschätzt. Wir werden ungepaarte T-Tests anwenden, um die Unterschiede im Mittelwert zu Studienbeginn zu beurteilen, und Chi-Quadrat-Tests für die Geschlechterverteilung. Unterschiede im Zeitverlauf werden mithilfe gepaarter Stichproben-T-Tests untersucht. Unter Anwendung von Cohens d werden die Effektgrößen durch die Berechnung mittlerer Differenzen und Standardabweichungen abgeleitet. Um Unterschiede in den Ergebnissen zwischen Gruppen zu bewerten, verwenden wir eine lineare gemischte Regression. Alle statistischen Analysen werden mit SPSS für Windows (IBM Corp., 2018., Version 25.0., Armonk, NY) durchgeführt. Diskussion Diese Studie wird unseres Wissens nach die erste sein, die die Wirkung von CrM auf PPCS untersucht. Wir gehen davon aus, dass eine CrM-Supplementierung die Anzahl und den Schweregrad der PPCS verringert, die mithilfe des selbstberichteten Fragebogens zu Symptomen nach einer Gehirnerschütterung namens RPQ gemessen werden. Der kurze Studienzeitraum lässt Rückschlüsse auf langfristige Auswirkungen zu. Darüber hinaus wird diese Studie nicht klären, ob CrM in der akuten Phase einer leichten Hirnverletzung, wie etwa einer Gehirnerschütterung, wirksam ist. Diese Pilotstudie wird daher darüber hinaus als methodischer Grundstein für die Untersuchung von CrM als mögliche Behandlung in größeren Populationen dienen. Wenn die groß angelegte RCT aufklären kann, dass CrM bei der Behandlung von Patienten mit PPCS wirksam ist, könnte dies erhebliche Auswirkungen auf die vom Gesundheitssystem angebotenen Behandlungsverläufe und damit auf das Wohlbefinden der Patienten haben. Verbreitung Die Forscher beabsichtigen, ihre Studienergebnisse zur Veröffentlichung in Fachzeitschriften einzureichen und die Ergebnisse durch Präsentationen auf akademischen Tagungen/Konferenzen zu verbreiten. Ethikerklärung Dieses Protokoll wurde vom Nationalen Komitee für Gesundheitsforschungsethik (97508) und von der dänischen Datenschutzbehörde 11.651 genehmigt. Die Studie ist unter Clinicaltrials.gov registriert mit der Kennung NCT05562232. Die Studie folgt den ethischen Grundsätzen für medizinische Forschung mit menschlichen Probanden der Deklaration von Helsinki, die von der 18. Generalversammlung des Weltärztebundes (42) angenommen und zuletzt auf der 64. Generalversammlung des Verbandes in Fortaleza, Brasilien, überarbeitet wurden Oktober 2013. Vor der Teilnahme werden die Patienten mündlich und schriftlich über das Projekt und dessen Zweck informiert. Die Beantwortung der Fragebögen stellt eine freiwillige Einwilligung zur Teilnahme dar; Dies wird sowohl für die Baseline als auch für die Nachuntersuchung angewendet. Die Teilnehmer müssen eine Einverständniserklärung unterzeichnen, um sicherzustellen, dass sie sich darüber im Klaren sind, womit sie einverstanden sind, welche Risiken damit verbunden sind und welche Vorteile sie aus der Studie ziehen können. Den Teilnehmern steht es frei, jederzeit ohne Angabe von Gründen von der Studie zurückzutreten; Wenn sie sich dafür entscheiden, werden ihre Daten nicht Teil der endgültigen Analyse sein. Die Daten werden in das SurveyXact Online Clinical Trial Management System eingegeben. Um ihre Anonymität zu gewährleisten, erhalten die Teilnehmer eine Registrierungsnummer, sobald sie für die Studie geeignet sind. Alle persönlichen Identifikatoren werden während der Analyse entfernt oder unkenntlich gemacht, um eine persönliche Identifizierung auszuschließen. Aus der Studie sind keine Risiken oder schädlichen Nebenwirkungen zu erwarten, da keine Risiken oder schädlichen Nebenwirkungen einer CrM-Supplementierung gemeldet wurden, selbst bei einer mehr als einjährigen Anwendung (43). Darüber hinaus ist nicht zu erwarten, dass die CrM-Supplementierung den Teilnehmern Beschwerden bereitet. Autorenbeiträge RB: Konzeptualisierung, Datenkuration, formale Analyse, Untersuchung, Methodik, Validierung, Schreiben – Originalentwurf, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung. MM: Konzeptualisierung, Datenkuration, formale Analyse, Methodik, Validierung, schriftliche Überprüfung und Bearbeitung. Alle Autoren haben zum Artikel beigetragen und die eingereichte Version genehmigt. Interessenkonflikt Die Autoren erklären, dass die Forschung in Abwesenheit jeglicher kommerzieller oder finanzieller Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.