Effect van creatinemonohydraat op aanhoudende post-hersenschudding

Inleiding Mild traumatisch hersenletsel (mTBI), dat in de literatuur door elkaar wordt gebruikt met 'hersenschudding' (1), is een grote publieke zorg. Er wordt geschat dat tussen de 0,6 en 1,2% van de algemene bevolking jaarlijks te maken krijgt met mTBI (2, 3), wat neerkomt op 48-96 miljoen mensen op wereldschaal. Van deze patiënten zal naar schatting 10-30% last hebben van aanhoudende post-concussieve symptomen (PPCS) (4, 5). Deze symptomen omvatten doorgaans hoofdpijn, slechte concentratie, geheugenproblemen, vermoeidheid, slaapproblemen, duizeligheid, prikkelbaarheid en een nerveus of angstig gevoel (4, 6). PPCS is niet alleen een gezondheidsprobleem, maar ook een sociaal-economisch probleem (7). Gegevens van Fallesen et al. (7) onthulde dat het salaris van een hersenschuddingpatiënt in Denemarken vijf jaar na de hersenschudding met 4,2% daalde en geassocieerd was met een verhoogd risico om werkloos te worden. Tot op heden is er geen enkele behandelingsoptie met gegarandeerd succes beschikbaar gesteld; daarom vormen voedingssupplementen een alternatief. Het voedingssupplement creatine monohydraat (CrM) is een van de meest populaire ergogene hulpmiddelen op de markt onder professionele en amateursporters (8). Het wordt vooral gebruikt bij de ontwikkeling van spiermassa, omdat creatine voornamelijk in de skeletspieren wordt aangetroffen (9). Ongeveer 5% van de creatine van het lichaam wordt verdeeld in de hersenen en testikels (9). Omdat mTBI het metabolisme van de hersenen verandert (10-12), zou creatinesuppletie gunstig kunnen zijn voor patiënten met PPCS (13). Hoewel uit onderzoeken weinig bewijs is gebleken voor veranderingen in de creatine in de hersenen in de acute fase (13). Dit wordt verder ondersteund door een onderzoek dat suggereert dat creatinesuppletie de ernst van milde hersenschuddingen in diermodellen kan verminderen (14). Omdat het enzym creatinekinase (CK), dat betrokken is bij het ATP-energiesysteem, ook een hersenspecifieke isovorm heeft (BB-CK) (15), kan creatine bovendien een relevante component zijn in het energiesysteem van het centrale zenuwstelsel (15). 16). Bovendien suggereren verschillende onderzoeken dat creatinesuppletie de beschikbaarheid van cellulaire energie verhoogt (17). Er is gerapporteerd dat creatine het fosfocreatinegehalte in de hersenen met maar liefst 15% verhoogt, wat op zijn beurt de metabolische processen van de hersenen verbetert (14, 18-21). Er is beschreven dat CrM een krachtig ontstekingsremmend molecuul is (22, 23). Er is aangetoond dat het de cytotoxische effecten vermindert in cellen die oxidatieve schade hebben ondergaan zonder de antioxiderende enzymactiviteit te beïnvloeden (23), en er is ook aangetoond dat het de door reactieve zuurstofsoorten geïnduceerde vorming van mitochondriale permeabiliteit-overgangsporiën in de lever-mitochondriën van muizen remt. (22). Bovendien lijkt een hersenschudding de ontsteking in de hersenen te vergroten (24), en er wordt verondersteld dat deze ontsteking correleert met de symptomatologie en de duur van de hersenschudding (25). Hoewel onderzoek op het gebied van herstel schaars is, lijkt neuro-inflammatie een cruciale rol te spelen in de pathofysiologie van hersenschuddingen (24). Dit rechtvaardigt de hoop op een afname van post-hersenschudding symptomen na CrM-suppletie. Andere onderzoeken hebben aangetoond dat CrM de cognitieve functie verbetert, waaronder vermoeidheid (26), werkgeheugen (27, 28) en gemoedstoestand (17), allemaal symptomen die verband houden met PPCS (4). Aanvullend bewijs suggereert dat creatinesuppletie kan helpen bij chronische vermoeidheid (17), depressie (29) en angst (17). Daarom kan CrM nuttig zijn bij de behandeling van PPCS. Momenteel is er geen haalbare behandelingsoptie voor PPCS-patiënten. Als CrM-suppletie echter positieve resultaten oplevert, zouden patiënten die lijden aan PPCS hun symptomen op een relatief gemakkelijke en goedkope manier kunnen verminderen. Het doel van deze studie is om te onderzoeken of CrM als supplement het aantal en de ernst van de symptomen bij patiënten met PPCS vermindert door middel van zelfgerapporteerde vragenlijsten over symptomen na een hersenschudding. Methoden en analyse Studieopzet De pilotstudie zal worden uitgevoerd als een gerandomiseerde gecontroleerde studie in overeenstemming met de SPIRIT-richtlijnen (30). De studie omvat een gemakssteekproef van 45 patiënten. De patiënten worden willekeurig toegewezen aan een controlegroep (CG), placebogroep (PLA) of interventiegroep (INT), met 15 patiënten in elke groep. Omdat er te weinig gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT) zijn geweest om via powerberekeningen een steekproefomvang vast te stellen, zal deze pilotstudie worden gebruikt om een ​​steekproefomvang voor een toekomstige RCT vast te stellen. Het onderzoek zal dubbelblind zijn, dat wil zeggen dat de deelnemers, het personeel en de onderzoekers niet op de hoogte zullen zijn van de behandelingsgroep waaraan de patiënten zijn toegewezen. Bovendien zal het randomisatieproces bestaan ​​uit een voedingsdeskundige die niet anderszins bij het onderzoek betrokken is, die elke deelnemer willekeurig aan een groep zal toewijzen totdat de gewenste steekproefomvang is bereikt. De voedingsdeskundige die verantwoordelijk is voor deze stap zal ook de placebo of de CrM uitdelen aan de deelnemers in elk van deze groepen. CG krijgt geen andere behandeling dan de gebruikelijke behandeling. PLA en INT krijgen allebei een poeder dat moet worden ingenomen. PLA krijgt een poeder dat qua uiterlijk lijkt op CrM, maar zonder duidelijke voedingswaarde. INT ontvangt CrM. Procedure Omdat zowel PLA als INT de interventies zijn, zullen ze hetzelfde protocol voor inname volgen: 5 g per dag gedurende 7 weken. Alle 5 gram wordt in één keer ingenomen (9). Dit protocol is gekozen in plaats van de meer gebruikelijke 0,3 g/dag voor de eerste week, vijf keer per dag ingenomen (9). In andere onderzoeken naar CrM en de hersenen was 5 gram per dag ook de gekozen strategie (31, 32). Uit onderzoek naar CrM in de spieren blijkt echter dat beide protocollen na 28 dagen dezelfde respons teweegbrengen (9), en dat een laadfase niet nodig is (33). Bovendien hebben sommige onderzoeken dit protocol gebruikt met creatinesuppletie en een verhoogde cognitieve functie gerapporteerd (27, 34). Onze reden om 5 g/dag gedurende 7 weken te kiezen was om de therapietrouw te vergroten en het risico op ongemak bij een hoge CrM-inname te verminderen. Een inname van vijf keer per dag gedurende de eerste week is veeleisend en zou er waarschijnlijk toe leiden dat sommige deelnemers de studie zouden verlaten. Halverwege het onderzoek worden alle nulmetingen herhaald. De duur van de interventie bedraagt ​​7 weken. Na de 7 weken worden alle nulmetingen herhaald (zie Tabel 1). Eén week na de laatste inname worden de metingen nog een laatste keer uitgevoerd. Bij de afspraak in week 8 wordt aan elke deelnemer gevraagd of hij of zij dacht een placebo of CrM te hebben gekregen om te bepalen hoe groot het effect van de placebo op de resultaten zal zijn. CG krijgt standaardzorg. Voor zover wij weten, bestaat er in de literatuur echter geen algemeen aanvaarde beschrijving van de standaardzorg voor PPCS. Over het algemeen wordt deze deelnemers geadviseerd om gedurende de zeven weken de dagelijkse routines voort te zetten. Studietijdlijn Tabel 1. Deelnemers en rekrutering De onderzoekspopulatie zal bestaan ​​uit patiënten die bij aanvang van de deelname al 6-12 maanden last hebben van PPCS. Deelnemers zullen worden gerekruteerd via sociale media en 14 neurologische poliklinieken in Denemarken. Bij aanvang van het onderzoek zullen de deelnemers tussen de 25 en 35 jaar oud zijn. Dit zal de bevolking homogeen maken wat betreft leeftijd, en we zullen de fysieke en cognitieve uitdagingen vermijden die gepaard gaan met de vroege kinderjaren en adolescenten (37-39), de degeneratie van de fysieke capaciteit die begint rond de leeftijd van ongeveer 35 jaar (39), en de cognitieve achteruitgang. dat begint rond dezelfde tijd (40). De antropometrie van de deelnemers bestaat uit leeftijd (jaren), geslacht (man/vrouw), lengte (cm), lichaamsgewicht (kg), periode met PPCS (maanden) en trainingsstatus (uren/week). Inclusiecriteria

• Diagnose van hersenschudding/licht traumatisch hersenletsel (1) door de spoedeisende hulp of huisarts, met symptomen gedurende minimaal 6 maanden en maximaal 12 maanden vóór aanvang van de opname.
• Leeftijd tussen 25 en 35 jaar. Uitsluitingscriteria
• Topsporters en mensen die normaal gesproken gemiddeld meer dan 10 uur per week lichamelijk actief zijn. • Deelname aan andere interventies/behandelingen buiten dit onderzoek.
• Zwangerschap.
• Matig of ernstig traumatisch hersenletsel.
• Huidige inname van CrM. Resultaten

• Primair

  o PPCS wordt gemeten met behulp van de Rivermead Post-Concussion Symptomen Questionnaire (RPQ). De RPQ is een vragenlijst bedoeld om symptomen gerelateerd aan PPCS te kwantificeren; het meet 16 vaak voorkomende symptomen na een hersenschudding. Het is een vergelijking van pre-morbide niveaus met niveaus in de afgelopen 24 uur (35). De patiënten zullen elk van de 16 symptomen een score geven van 0 (helemaal niet ervaren) tot 4 (een ernstig probleem). Wanneer alle 16 symptomen zijn gescoord, wordt de totaalscore berekend door de scores bij elkaar op te tellen. Een hogere score gaat gepaard met een grotere verwachte ernst van PPCS (41). De eerste drie vragen betreffen (RPQ-3) de typische acute symptomen, terwijl vragen 4-16 (RPQ-13) betrekking hebben op de latere symptomen die zich na dagen of weken manifesteren (41).

• Secundair

  • De geschiedenis van TBI/hersenschudding zal worden beoordeeld met behulp van de Ohio State-tool, een zelfrapportagevragenlijst over de levenslange geschiedenis van hoofd- en nekletsel.
  • Bovendien zullen we de bijwerkingen monitoren in overeenstemming met de algemene richtlijnen, ook al hebben we geen bewijs gevonden dat CrM bij de gegeven dosis enige nadelige effecten zou hebben (9). Potentiële medefinanciers
• Het lichaamsgewicht wordt gemeten bij aanvang, halverwege de interventie en 1 week na het einde van de interventie. Deze metingen worden uitgevoerd om ervoor te zorgen dat veranderingen in lichaamsgewicht de resultaten niet beïnvloeden, aangezien veranderingen in lichaamsgewicht vaak voorkomen bij CrM-suppletie.
• Fysieke activiteit wordt gedurende de gehele onderzoeksperiode zelf gerapporteerd in uren/week, omdat dit een relevante factor kan zijn om te meten. In de pilotstudie zullen we de risicofactoren niet beoordelen, maar in de toekomstige RCT-studie zullen we algemeen aanvaarde risicofactoren beoordelen. Statistische schalen zullen worden beoordeeld op interne betrouwbaarheid en de Cronbach's alpha zal worden geschat. We zullen ongepaarde t-tests toepassen om de gemiddelde scoreverschillen bij baseline en chi-kwadraattests voor geslachtsverdeling te beoordelen. Verschillen in de tijd zullen worden onderzocht met behulp van paired sample t-tests. Door Cohen's d toe te passen, zullen effectgroottes worden afgeleid door gemiddelde verschillen en standaarddeviaties te berekenen. Om verschillen in uitkomsten tussen groepen te beoordelen, zullen we lineaire gemengde regressie gebruiken. Alle statistische analyses zullen worden uitgevoerd met behulp van SPSS voor Windows (IBM Corp., 2018., versie 25.0., Armonk, NY). Discussie Deze studie zal, voor zover wij weten, de eerste zijn waarin het effect van CrM op PPCS wordt onderzocht. We veronderstellen dat CrM-suppletie het aantal en de ernst van PPCS zal verminderen, gemeten via de zelfgerapporteerde vragenlijst over symptomen na een hersenschudding, genaamd RPQ. De korte onderzoeksperiode maakt het onmogelijk om conclusies te trekken over de impact op de lange termijn. Bovendien zal dit onderzoek niet duidelijk maken of CrM effectief is in de acute fase van licht hersenletsel, zoals een hersenschudding. Deze pilotstudie zal daarom bovendien dienen als een methodologische opstap voordat CrM als mogelijke behandeling in grotere populaties wordt onderzocht. Als de grootschalige RCT kan ophelderen dat CrM effectief is bij de behandeling van patiënten met PPCS, zou dit een aanzienlijke impact kunnen hebben op de behandeltrajecten die door het gezondheidszorgsysteem worden aangeboden en daarmee op het welzijn van de patiënt. Verspreiding De onderzoekers zijn van plan hun onderzoeksresultaten voor te leggen voor publicatie in peer-reviewed tijdschriften en de bevindingen te verspreiden via presentaties op academische bijeenkomsten/conferenties. Ethische verklaring Dit protocol is goedgekeurd door de Nationale Commissie voor Ethiek van Gezondheidsonderzoek (97508) en door het Deense Agentschap voor Gegevensbescherming 11.651. De studie is geregistreerd opclinicaltrials.gov met de identificatie NCT05562232. Het onderzoek zal de ethische principes voor medisch onderzoek waarbij menselijke proefpersonen betrokken zijn volgen uit de Verklaring van Helsinki, aangenomen door de 18e Algemene Vergadering van de World Medical Association (42), die voor het laatst zijn herzien tijdens de 64e Algemene Vergadering van de Vereniging in Fortaleza, Brazilië, in Oktober 2013. Voorafgaand aan deelname worden de patiënten zowel mondeling als schriftelijk geïnformeerd over het project en het doel ervan. Het beantwoorden van de vragenlijsten houdt vrijwillige toestemming voor deelname in; dit zal worden toegepast voor zowel de basislijn als de follow-up. Van de deelnemers wordt gevraagd een toestemmingsverklaring te ondertekenen om ervoor te zorgen dat zij volledig op de hoogte zijn van waaraan zij willen deelnemen, de daaraan verbonden risico's en wat zij uit het onderzoek kunnen halen. Het staat deelnemers vrij om zich op elk moment terug te trekken uit het onderzoek zonder daarvoor een verklaring te hoeven geven; Als zij ervoor kiezen dit te doen, zullen hun gegevens geen deel uitmaken van de uiteindelijke analyse. Gegevens worden ingevoerd in het SurveyXact Online Clinical Trial Management System. Deelnemers ontvangen een registratienummer zodra zij in aanmerking komen voor het onderzoek om hun anonimiteit te garanderen. Alle persoonlijke identificatiegegevens worden tijdens de analyse verwijderd of verborgen om persoonlijke identificatie uit te sluiten. Er zijn geen verwachte risico's of schadelijke bijwerkingen uit het onderzoek, aangezien er geen gerapporteerde risico's of schadelijke bijwerkingen zijn van CrM-suppletie, zelfs niet bij meer dan een jaar gebruik (43). Bovendien zal de CrM-suppletie naar verwachting geen ongemak voor de deelnemers veroorzaken. Auteursbijdragen RB: conceptualisering, datacuratie, formele analyse, onderzoek, methodologie, validatie, schrijven-origineel concept, schrijven-recensie en redactie. MM: conceptualisering, datacuratie, formele analyse, methodologie, validatie, schrijfrecensie en redactie. Alle auteurs hebben bijgedragen aan het artikel en hebben de ingediende versie goedgekeurd. Belangenverstrengeling De auteurs verklaren dat het onderzoek is uitgevoerd zonder enige commerciële of financiële relatie die als een potentieel belangenverstrengeling zou kunnen worden opgevat.