Wpływ monohydratu kreatyny na trwałe objawy powstrząsowe

Wprowadzenie Łagodne urazowe uszkodzenie mózgu (mTBI), które w literaturze jest używane zamiennie z pojęciem „wstrząśnienie mózgu” (1), budzi poważne obawy społeczne. Szacuje się, że co roku na mTBI cierpi od 0,6 do 1,2% ogólnej populacji (2, 3), co w skali globalnej oznacza 48–96 milionów ludzi. Szacuje się, że spośród tych pacjentów u 10–30% wystąpią utrzymujące się objawy powstrząsowe (PPCS) (4, 5). Objawy te zazwyczaj obejmują ból głowy, słabą koncentrację, problemy z pamięcią, zmęczenie, trudności ze snem, zawroty głowy, drażliwość oraz uczucie zdenerwowania lub niepokoju (4, 6). PPCS to nie tylko problem zdrowotny, ale także problem społeczno-ekonomiczny (7). Dane z Fallesen i in. (7) wykazali, że wynagrodzenie pacjenta po wstrząśnieniu mózgu w Danii 5 lat po wstrząśnieniu mózgu spadło o 4,2% i wiązało się ze zwiększonym ryzykiem utraty pracy. Do chwili obecnej nie udostępniono żadnej pojedynczej opcji leczenia gwarantującej sukces; dlatego suplementy diety stanowią alternatywę. Suplement diety Monohydrat kreatyny (CrM) jest jednym z najpopularniejszych środków ergogenicznych na rynku wśród sportowców zawodowych i amatorów (8). Stosowana jest głównie w rozwoju masy mięśniowej, gdyż kreatyna występuje przede wszystkim w mięśniach szkieletowych (9). Około 5% kreatyny w organizmie jest rozprowadzane w mózgu i jądrach (9). Ponieważ mTBI zmienia metabolizm mózgu (10-12), suplementacja kreatyną może być korzystna dla pacjentów z PPCS (13). Chociaż badania wykazały niewiele dowodów na zmiany w kreatynie w mózgu w ostrej fazie (13). Potwierdza to dodatkowo badanie sugerujące, że suplementacja kreatyną może zmniejszyć nasilenie łagodnego wstrząsu mózgu w modelach zwierzęcych (14). Ponadto, ponieważ enzym kinaza kreatynowa (CK), który bierze udział w układzie energetycznym ATP, ma również izoformę specyficzną dla mózgu (BB-CK) (15), kreatyna może być istotnym składnikiem układu energetycznego ośrodkowego układu nerwowego (15). 16). Ponadto kilka badań sugeruje, że suplementacja kreatyną zwiększa dostępność energii komórkowej (17). Donoszono, że kreatyna zwiększa zawartość fosfokreatyny w mózgu aż o 15%, co z kolei usprawnia procesy metaboliczne w mózgu (14, 18-21). Opisano, że CrM jest silną cząsteczką przeciwzapalną (22, 23). Wykazano, że zmniejsza działanie cytotoksyczne w komórkach, które uległy uszkodzeniu oksydacyjnemu, nie wpływając na aktywność enzymów przeciwutleniających (23), a także wykazano, że hamuje indukowane reaktywnymi formami tlenu tworzenie się porów przejściowych przepuszczalności mitochondriów w mitochondriach wątroby myszy (22). Co więcej, wydaje się, że wstrząśnienie mózgu nasila stan zapalny w mózgu (24) i przypuszcza się, że zapalenie to koreluje z symptomatologią i czasem trwania wstrząśnienia mózgu (25). Chociaż badania w dziedzinie rekonwalescencji są ograniczone, zapalenie układu nerwowego wydaje się odgrywać istotną rolę w patofizjologii wstrząsów mózgu (24). Daje to nadzieję na zmniejszenie objawów powstrząsowych po suplementacji CrM. Inne badania wykazały, że CrM poprawia funkcje poznawcze, w tym zmęczenie (26), pamięć roboczą (27, 28) i stan nastroju (17), które są objawami związanymi z PPCS (4). Dodatkowe dowody sugerują, że suplementacja kreatyną może pomóc w leczeniu chronicznego zmęczenia (17), depresji (29) i lęku (17). Dlatego CrM może być pomocny w leczeniu PPCS. Obecnie nie ma realnej możliwości leczenia pacjentów z PPCS. Jeśli jednak suplementacja CrM przyniesie pozytywne rezultaty, pacjenci cierpiący na PPCS będą mogli zmniejszyć swoje objawy w stosunkowo łatwy i tani sposób. Celem tego badania jest zbadanie, czy CrM jako suplement zmniejsza liczbę i nasilenie objawów u pacjentów z PPCS na podstawie samodzielnie zgłaszanych kwestionariuszy dotyczących objawów po wstrząśnieniu mózgu. Metody i analiza Projekt badania Badanie pilotażowe zostanie przeprowadzone jako randomizowane badanie kontrolowane zgodnie z wytycznymi SPIRIT (30). Badanie obejmie dogodną próbę 45 pacjentów. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy kontrolnej (CG), grupy placebo (PLA) lub grupy interwencyjnej (INT), po 15 pacjentów w każdej grupie. Ponieważ przeprowadzono zbyt mało randomizowanych badań kontrolowanych (RCT), aby ustalić wielkość próby na podstawie obliczeń mocy, niniejsze badanie pilotażowe zostanie wykorzystane do ustalenia wielkości próby na potrzeby przyszłego RCT. Badanie będzie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, co oznacza, że ​​uczestnicy, personel i badacze nie będą świadomi, do jakiej grupy terapeutycznej przydzieleni są pacjenci. Co więcej, w procesie randomizacji uczestniczy dietetyk niezwiązany w inny sposób z badaniem, który losowo przydziela każdego uczestnika do grupy do momentu osiągnięcia pożądanej wielkości próby. Dietetyk odpowiedzialny za ten etap rozda również placebo lub CrM uczestnikom każdej z tych grup. CG nie będzie otrzymywać żadnego innego leczenia niż zwykłe leczenie. Zarówno PLA, jak i INT otrzymają proszek, który należy połknąć. PLA otrzyma proszek podobny wyglądem do CrM, ale bez widocznych wartości odżywczych. INT otrzyma CrM. Procedura Ponieważ interwencjami są zarówno PLA, jak i INT, przyjmowanie ich będzie przebiegać według tego samego protokołu: 5 g dziennie przez 7 tygodni. Całe 5 g zostanie spożyte na raz (9). Wybrano ten protokół zamiast bardziej powszechnej dawki 0,3 g/dzień przez pierwszy tydzień, przyjmowanej pięć razy w ciągu dnia (9). W innych badaniach dotyczących CrM i mózgu wybraną strategią było również 5 g dziennie (31, 32). Jednakże badania dotyczące CrM w mięśniach wskazują, że obydwa protokoły powodują taką samą reakcję po 28 dniach (9) i nie jest wymagana faza ładowania (33). Co więcej, w niektórych badaniach stosowano ten protokół w połączeniu z suplementacją kreatyną i stwierdzono zwiększone funkcje poznawcze (27, 34). Powodem, dla którego wybraliśmy 5 g/dzień przez 7 tygodni, było zwiększenie przestrzegania zaleceń i zmniejszenie ryzyka dyskomfortu przy wysokim spożyciu CrM. Przyjmowanie pięć razy dziennie przez pierwszy tydzień jest wymagające i prawdopodobnie spowodowałoby, że niektórzy uczestnicy zrezygnowaliby z badania. W połowie fazy badania wszystkie pomiary bazowe zostaną powtórzone. Długość interwencji wynosi 7 tygodni. Po 7 tygodniach wszystkie pomiary wyjściowe zostaną powtórzone (patrz Tabela 1). Tydzień po ostatnim spożyciu pomiary zostaną wykonane po raz ostatni. Podczas wizyty w 8. tygodniu każdy uczestnik zostanie zapytany, czy sądzi, że otrzymał placebo lub CrM, aby określić, jak duży wpływ placebo będzie miało na wyniki. CG otrzyma standardową opiekę. Jednakże, według naszej wiedzy, w literaturze nie ma powszechnie akceptowanego opisu standardowego leczenia PPCS. Ogólnie rzecz biorąc, uczestnikom tym zaleca się kontynuowanie codziennych, regularnych zajęć przez 7 tygodni. Harmonogram badania Tabela 1. Uczestnicy i rekrutacja Grupę badawczą stanowić będą pacjenci, u których w chwili rozpoczęcia udziału w badaniu występowały PPCS przez 6–12 miesięcy. Rekrutacja uczestników będzie odbywać się za pośrednictwem mediów społecznościowych i 14 przychodni neurologicznych w Danii. Na początku badania uczestnicy będą w wieku od 25 do 35 lat. Dzięki temu populacja stanie się jednorodna pod względem wieku i unikniemy wyzwań fizycznych i poznawczych związanych z wczesnym dzieciństwem i młodzieżą (37-39), degeneracją zdolności fizycznych rozpoczynającą się w wieku około 35 lat (39) oraz pogorszeniem funkcji poznawczych który zaczyna się mniej więcej w tym samym czasie (40). Dane antropometryczne uczestników będą obejmować wiek (lata), płeć (mężczyzna/kobieta), wzrost (cm), masę ciała (kg), okres stosowania PPCS (miesiące) i stan wytrenowania (godziny/tydzień). Kryteria włączenia

• Diagnoza wstrząśnienia mózgu/łagodnego urazowego uszkodzenia mózgu (1) wydana na oddziale ratunkowym lub u lekarza pierwszego kontaktu, z objawami utrzymującymi się przez co najmniej 6 miesięcy i maksymalnie 12 miesięcy przed rozpoczęciem włączenia.
• Wiek od 25 do 35 lat. Kryteria wykluczenia
• Wybitni sportowcy i osoby, które normalnie są aktywne fizycznie średnio dłużej niż 10 godzin tygodniowo. • Udział w innych interwencjach/leczeniach wykraczających poza to badanie.
• Ciąża.
• Umiarkowane lub ciężkie urazowe uszkodzenie mózgu.
• Aktualne spożycie CrM. Wyniki

• Podstawowy

  o PPCS będzie mierzony za pomocą kwestionariusza objawów powstrząsowych Rivermead (RPQ). RPQ to kwestionariusz przeznaczony do ilościowego określenia objawów związanych z PPCS; mierzy 16 powszechnie występujących objawów po wstrząśnieniu mózgu. Jest to porównanie poziomów przedchorobowych z poziomami w ciągu ostatnich 24 godzin (35). Pacjenci będą oceniać każdy z 16 objawów w skali od 0 (w ogóle nie odczuwany) do 4 (poważny problem). Po punktacji wszystkich 16 objawów ogólny wynik oblicza się, dodając wyniki. Wyższy wynik wiąże się z większym oczekiwanym nasileniem PPCS (41). Pierwsze trzy pytania dotyczą (RPQ-3) typowych ostrych objawów, natomiast pytania 4-16 (RPQ-13) dotyczą objawów późniejszych, ujawniających się po dniach lub tygodniach (41).

• Wtórny

  • Historia TBI/wstrząsu mózgu zostanie oceniona przy użyciu narzędzia stanu Ohio, kwestionariusza samoopisowego dotyczącego historii urazów głowy i szyi w ciągu całego życia.
  • Ponadto będziemy monitorować zdarzenia niepożądane zgodnie z ogólnymi wytycznymi, mimo że nie znaleźliśmy żadnych dowodów na to, że CrM powinien powodować działania niepożądane w podanej dawce (9). Potencjalni konfunderzy
• Masa ciała będzie mierzona na początku leczenia, w połowie interwencji i 1 tydzień po zakończeniu interwencji. Pomiary te przeprowadza się, aby mieć pewność, że zmiany masy ciała nie mają wpływu na wyniki, ponieważ zmiany masy ciała są częste w przypadku suplementacji CrM.
• Aktywność fizyczna będzie podawana w godzinach/tygodniu przez cały okres badania, ponieważ może to być istotny czynnik do pomiaru. W badaniu pilotażowym nie będziemy oceniać czynników ryzyka, natomiast w przyszłym badaniu RCT ocenimy ogólnie przyjęte czynniki ryzyka. Skale Statystyki zostaną ocenione pod kątem rzetelności wewnętrznej i oszacowana zostanie alfa Cronbacha. Zastosujemy niesparowane testy t, aby ocenić różnice średnich wyników na poziomie wyjściowym i testy chi-kwadrat dla rozkładu płci. Różnice w czasie zostaną zbadane za pomocą testów t dla par prób. Stosując d Cohena, wielkości efektów zostaną wyprowadzone poprzez obliczenie średnich różnic i odchyleń standardowych. Aby ocenić różnice w wynikach pomiędzy grupami, zastosujemy liniową regresję mieszaną. Wszystkie analizy statystyczne zostaną przeprowadzone przy użyciu oprogramowania SPSS for Windows (IBM Corp., 2018., wersja 25.0., Armonk, NY). Dyskusja O ile nam wiadomo, to badanie będzie pierwszym, które zbada wpływ CrM na PPCS. Stawiamy hipotezę, że suplementacja CrM zmniejszy liczbę i nasilenie PPCS mierzone za pomocą samodzielnie zgłaszanego kwestionariusza objawów po wstrząśnieniu mózgu zwanego RPQ. Krótki okres badania uniemożliwi wyciągnięcie wniosków na temat skutków długoterminowych. Co więcej, badanie to nie wyjaśni, czy CrM jest skuteczny w ostrej fazie łagodnego uszkodzenia mózgu, takiego jak wstrząs mózgu. To badanie pilotażowe będzie zatem dodatkowo służyć jako krok metodologiczny przed zbadaniem CrM jako możliwego leczenia w większych populacjach. Jeżeli badanie RCT na dużą skalę wykaże, że CrM jest skuteczny w leczeniu pacjentów z PPCS, może to mieć znaczący wpływ na kursy leczenia oferowane przez system opieki zdrowotnej, a co za tym idzie, na samopoczucie pacjentów. Rozpowszechnianie Badacze zamierzają przedstawić wyniki swoich badań do publikacji w recenzowanych czasopismach oraz rozpowszechnić wyniki poprzez prezentację na spotkaniach/konferencjach akademickich. Oświadczenie dotyczące etyki Niniejszy protokół został zatwierdzony przez Krajową Komisję ds. Etyki Badań Zdrowotnych (97508) i Duńską Agencję Ochrony Danych 11.651. Badanie jest zarejestrowane na stronie Clinictrials.gov o identyfikatorze NCT05562232. Badanie będzie zgodne z zasadami etycznymi dotyczącymi badań medycznych z udziałem ludzi, zawartymi w Deklaracji Helsińskiej, przyjętej przez 18. Zgromadzenie Ogólne Światowego Stowarzyszenia Medycznego (42), a ostatnio zmienionej na 64. Zgromadzeniu Ogólnym Stowarzyszenia w Fortaleza w Brazylii, w Październik 2013. Przed udziałem w projekcie pacjenci zostaną poinformowani ustnie i pisemnie o projekcie i jego celu. Wypełnienie ankiet oznacza dobrowolną zgodę na udział; będzie to stosowane zarówno w odniesieniu do badania początkowego, jak i kontrolnego. Uczestnicy będą zobowiązani do podpisania oświadczenia o wyrażeniu zgody, aby mieć pełną świadomość tego, w czym zgadzają się uczestniczyć, jakie ryzyko z tym się wiąże i co mogą zyskać dzięki badaniu. Uczestnicy będą mogli w każdej chwili wycofać się z badania bez podania przyczyny; jeśli się na to zdecydują, ich dane nie zostaną uwzględnione w ostatecznej analizie. Dane zostaną wprowadzone do internetowego systemu zarządzania badaniami klinicznymi SurveyXact. Uczestnicy otrzymają numer rejestracyjny, gdy tylko zostaną uznani za kwalifikujących się do badania, aby zapewnić im anonimowość. Wszystkie dane osobowe zostaną usunięte lub ukryte podczas analizy, aby uniemożliwić identyfikację osobistą. Badanie nie wiąże się z żadnym spodziewanym ryzykiem ani szkodliwymi skutkami ubocznymi, ponieważ nie zgłoszono żadnego ryzyka ani szkodliwych skutków ubocznych suplementacji CrM, nawet przy stosowaniu przez ponad 1 rok (43). Ponadto nie oczekuje się, że suplementacja CrM będzie powodować dyskomfort dla uczestników. Wkład autora RB: konceptualizacja, weryfikacja danych, analiza formalna, badanie, metodologia, walidacja, napisanie oryginalnego projektu, napisanie recenzji i redakcja. MM: konceptualizacja, selekcja danych, analiza formalna, metodologia, walidacja, pisanie-recenzja i redakcja. Wszyscy autorzy wnieśli swój wkład w powstanie artykułu i zatwierdzili przesłaną wersję. Konflikt interesów Autorzy oświadczają, że badanie przeprowadzono w warunkach braku powiązań handlowych lub finansowych, które mogłyby stanowić potencjalny konflikt interesów.