Влияние моногидрата креатина на стойкие симптомы после сотрясения мозга

Введение Легкая черепно-мозговая травма (мЧМТ), которая в литературе используется как синоним «сотрясения мозга» (1), вызывает серьезную общественную озабоченность. По оценкам, от 0,6 до 1,2% населения в целом ежегодно страдают от mTBI (2, 3), что составляет 48-96 миллионов человек в глобальном масштабе. По оценкам, из этих пациентов 10–30% будут страдать от стойких постконтузионных симптомов (ППКС) (4, 5). Эти симптомы обычно включают головную боль, плохую концентрацию, проблемы с памятью, усталость, проблемы со сном, головокружение, раздражительность, а также чувство нервозности или беспокойства (4, 6). PPCS – это не только проблема здравоохранения, но и социально-экономическая проблема (7). Данные Fallesen et al. (7) выявили, что зарплата пациента с сотрясением мозга в Дании через 5 лет после сотрясения мозга снизилась на 4,2% и была связана с повышенным риском стать безработным. На сегодняшний день не существует ни одного варианта лечения с гарантированным успехом; поэтому пищевые добавки представляют собой альтернативу. Пищевая добавка моногидрат креатина (CrM) является одним из самых популярных эргогенных средств на рынке среди профессиональных спортсменов и спортсменов-любителей (8). Он в основном используется для наращивания мышечной массы, поскольку креатин в основном содержится в скелетных мышцах (9). Примерно 5% креатина в организме распределяется в мозге и яичках (9). Поскольку mTBI изменяет метаболизм головного мозга (10-12), прием креатина может быть полезен для пациентов с PPCS (13). Хотя исследования показали мало доказательств изменений уровня креатина в мозге в острой фазе (13). Это также подтверждается исследованием, показавшим, что прием креатина может снизить тяжесть легкого сотрясения мозга на животных моделях (14). Кроме того, поскольку фермент креатинкиназа (СК), который участвует в энергетической системе АТФ, также имеет специфичную для мозга изоформу (BB-CK) (15), креатин может быть важным компонентом энергетической системы центральной нервной системы (15). 16). Кроме того, несколько исследований показывают, что прием креатина увеличивает доступность клеточной энергии (17). Сообщалось, что креатин увеличивает содержание креатинфосфокреатина в мозге на целых 15%, что, в свою очередь, улучшает метаболические процессы мозга (14, 18-21). Было описано, что CrM является мощной противовоспалительной молекулой (22, 23). Было показано, что он снижает цитотоксические эффекты в клетках, которые подверглись окислительному повреждению, не влияя на активность антиоксидантных ферментов (23), а также было показано, что он ингибирует индуцированное активными формами кислорода образование переходных пор митохондриальной проницаемости в митохондриях печени мышей. (22). Более того, сотрясение мозга, по-видимому, усиливает воспаление в головном мозге (24), и предполагается, что это воспаление коррелирует с симптоматикой и продолжительностью сотрясения мозга (25). Несмотря на то, что исследований в области восстановления мало, нейровоспаление, по-видимому, играет жизненно важную роль в патофизиологии сотрясений мозга (24). Это дает основание надеяться на уменьшение постконтузионных симптомов после приема добавок CrM. Другие исследования показали, что CrM улучшает когнитивные функции, включая усталость (26), рабочую память (27, 28) и состояние настроения (17), которые являются симптомами, связанными с PPCS (4). Дополнительные данные свидетельствуют о том, что добавки креатина могут помочь при хронической усталости (17), депрессии (29) и тревоге (17). Таким образом, CrM может быть полезен при лечении PPCS. В настоящее время не существует жизнеспособного варианта лечения пациентов с ППКС. Однако, если добавка CrM покажет положительные результаты, пациенты, страдающие от PPCS, смогут уменьшить свои симптомы относительно простым и недорогим способом. Целью этого исследования является выяснить, снижает ли CrM в качестве добавки количество и тяжесть симптомов у пациентов с PPCS с помощью опросников о симптомах после сотрясения мозга, о которых они сами сообщают. Методы и анализ Дизайн исследования Пилотное исследование будет проводиться как рандомизированное контролируемое исследование в соответствии с рекомендациями SPIRIT (30). Исследование будет включать выборку из 45 пациентов. Пациенты будут случайным образом распределены в контрольную группу (CG), группу плацебо (PLA) или группу вмешательства (INT), по 15 пациентов в каждой группе. Поскольку рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) было проведено слишком мало, чтобы определить размер выборки посредством расчетов мощности, это пилотное исследование будет использоваться для определения размера выборки для будущих РКИ. Исследование будет двойным слепым, то есть участники, сотрудники и исследователи не будут знать, к какой группе лечения относятся пациенты. Кроме того, процесс рандомизации будет состоять из диетолога, не связанного иным образом с исследованием, который будет случайным образом распределять каждого участника в группу до тех пор, пока не будет достигнут желаемый размер выборки. Диетолог, отвечающий за этот этап, также будет раздавать плацебо или CrM участникам каждой из этих групп. CG не будет получать никакого лечения, кроме обычного лечения. PLA и INT получат порошок, который необходимо проглотить. PLA получит порошок, внешне похожий на CrM, но без видимой пищевой ценности. INT получит CrM. Процедура Поскольку и PLA, и INT являются вмешательствами, они будут следовать одному и тому же протоколу приема внутрь: 5 г в день в течение 7 недель. Все 5 г будут проглочены сразу (9). Этот протокол был выбран вместо более распространенной дозы 0,3 г/день в течение первой недели, принимаемой пять раз в день (9). В других исследованиях КрМ и мозга выбранной стратегией также была доза 5 г в день (31, 32). Однако исследования CrM в мышцах показывают, что оба протокола вызывают один и тот же ответ через 28 дней (9), и фаза нагрузки не требуется (33). Кроме того, в некоторых исследованиях этот протокол использовался с добавками креатина и сообщалось об улучшении когнитивных функций (27, 34). Наша причина выбора 5 г/день в течение 7 недель заключалась в том, чтобы повысить соблюдение режима лечения и снизить риск дискомфорта при высоком потреблении КрМ. Прием пять раз в день в течение первой недели требует больших усилий и, вероятно, приведет к тому, что некоторые участники прекратят участие в исследовании. В середине исследования все исходные измерения будут повторены. Продолжительность вмешательства составляет 7 недель. Через 7 недель все исходные измерения будут повторены (см. Таблицу 1). Через неделю после последнего приема измерения будут проведены в последний раз. На приеме на 8-й неделе каждого участника спросят, думали ли они, что получили плацебо или CrM, чтобы определить, насколько сильно плацебо окажет на результаты. CG получит стандартную помощь. Однако, насколько нам известно, в литературе нет общепринятого описания стандартного лечения ППКС. В целом, этим участникам будет рекомендовано продолжать ежедневный регулярный распорядок дня в течение 7 недель. График исследования Таблица 1. Участники и набор участников В состав исследуемой популяции войдут пациенты, страдавшие от PPCS в течение 6–12 месяцев на момент начала участия. Участники будут набраны через социальные сети и 14 неврологических амбулаторий Дании. На момент начала исследования участникам будет от 25 до 35 лет. Это сделает население однородным по возрасту, и мы избежим физических и когнитивных проблем, связанных с ранним детством и подростками (37-39), дегенерации физических способностей, которая начинается примерно в 35 лет (39), и снижения когнитивных функций. это начинается примерно в то же время (40). Антропометрические данные участников будут включать возраст (годы), пол (мужской/женский), рост (см), массу тела (кг), период применения PPCS (месяцы) и статус тренировок (часы/неделя). Критерии включения

• Диагноз сотрясение мозга/легкая черепно-мозговая травма (1) в отделении неотложной помощи или у врача общей практики с симптомами в течение минимум 6 месяцев и максимум 12 месяцев до начала включения.
• Возраст от 25 до 35 лет. Критерии исключения
• Элитные спортсмены и люди, которые обычно физически активны в среднем более 10 часов в неделю. • Участие в других вмешательствах/лечениях, выходящих за рамки данного исследования.
• Беременность.
• Черепно-мозговая травма средней и тяжелой степени.
• Текущее потребление CrM. Результаты

• Начальный

  o PPCS будет измеряться с использованием опросника Rivermead по симптомам пост-сотрясения мозга (RPQ). RPQ — это опросник, предназначенный для количественной оценки симптомов, связанных с PPCS; он измеряет 16 часто встречающихся симптомов после сотрясения мозга. Это сравнение преморбидных уровней с уровнями за последние 24 часа (35). Пациенты будут оценивать каждый из 16 симптомов от 0 (совсем не наблюдается) до 4 (серьезная проблема). Когда все 16 симптомов оценены, общий балл рассчитывается путем сложения баллов. Более высокий балл связан с большей ожидаемой тяжестью PPCS (41). Первые три вопроса (RPQ-3) касаются типичных острых симптомов, а вопросы 4–16 (RPQ-13) касаются более поздних симптомов, проявляющихся через несколько дней или недель (41).

• Вторичный

  • История ЧМТ/сотрясения мозга будет оцениваться с использованием инструмента штата Огайо, анкеты для самоотчета, касающейся травм головы и шеи в течение жизни.
  • Кроме того, мы будем отслеживать нежелательные явления в соответствии с общими рекомендациями, даже несмотря на то, что мы не обнаружили никаких доказательств того, что CrM должен иметь какие-либо побочные эффекты в назначенной дозе (9). Потенциальные нарушители
• Масса тела будет измеряться исходно, в середине вмешательства и через 1 неделю после окончания вмешательства. Эти измерения проводятся для того, чтобы гарантировать, что изменения массы тела не повлияют на результаты, поскольку изменения массы тела являются обычным явлением при приеме добавок CrM.
• Физическая активность будет сообщаться самостоятельно в часах/неделю на протяжении всего периода исследования, поскольку это может быть важным фактором для измерения. В пилотном исследовании мы не будем оценивать факторы риска, но в будущем РКИ мы оценим общепринятые факторы риска. Статистические шкалы будут оцениваться на предмет внутренней надежности и оцениваться альфа Кронбаха. Мы будем применять непарные t-критерии для оценки различий в средних баллах на исходном уровне и тесты хи-квадрат для распределения по полу. Различия во времени будут исследоваться с помощью парных выборочных t-тестов. Применяя d Коэна, размеры эффекта будут получены путем расчета средних разностей и стандартных отклонений. Чтобы оценить различия в результатах между группами, мы будем использовать линейную смешанную регрессию. Весь статистический анализ будет выполняться с использованием SPSS для Windows (IBM Corp., 2018 г., версия 25.0, Армонк, штат Нью-Йорк). Обсуждение. Насколько нам известно, это исследование будет первым, в котором будет изучено влияние CrM на PPCS. Мы предполагаем, что добавление CrM уменьшит количество и тяжесть PPCS, измеряемую с помощью опросника о симптомах после сотрясения мозга, о котором сообщают сами пациенты, под названием RPQ. Короткий период исследования не позволит сделать выводы о долгосрочном воздействии. Кроме того, это исследование не выяснит, эффективен ли CrM в острой фазе легкой травмы головного мозга, такой как сотрясение мозга. Таким образом, это пилотное исследование, кроме того, послужит методологической отправной точкой перед изучением КрМ в качестве возможного метода лечения в более крупных группах населения. Если крупномасштабное РКИ сможет выяснить, что CrM эффективен при лечении пациентов с PPCS, это может оказать существенное влияние на курсы лечения, предлагаемые системой здравоохранения, и, как следствие, на благополучие пациентов. Распространение. Исследователи намерены представить результаты своего исследования для публикации в рецензируемых журналах и распространить результаты посредством презентации на научных собраниях/конференциях. Заявление об этике Этот протокол был одобрен Национальным комитетом по этике медицинских исследований (97508) и Датским агентством по защите данных 11.651. Исследование зарегистрировано на сайте Clinicaltrials.gov. с идентификатором NCT05562232. Исследование будет следовать этическим принципам медицинских исследований с участием людей, изложенным в Хельсинкской декларации, принятой 18-й Генеральной ассамблеей Всемирной медицинской ассоциации (42), которые в последний раз пересматривались на 64-й Генеральной ассамблее Ассоциации в Форталезе, Бразилия, в Октябрь 2013. Перед участием пациенты будут проинформированы о проекте и его целях как устно, так и письменно. Ответы на анкеты представляют собой добровольное согласие на участие; это будет применяться как для исходного, так и для последующего наблюдения. Участники должны будут подписать декларацию о согласии, чтобы убедиться, что они полностью осведомлены о том, в чем они согласны участвовать, связанных с этим рисках и о том, что они могут получить от исследования. Участники будут иметь право выйти из исследования в любое время без объяснения причин; если они решат это сделать, их данные не будут частью окончательного анализа. Данные будут введены в онлайн-систему управления клиническими исследованиями SurveyXact. Участники получат регистрационный номер, как только они будут признаны подходящими для участия в исследовании, чтобы обеспечить их анонимность. Все личные идентификаторы будут удалены или замаскированы во время анализа, чтобы исключить идентификацию личности. Исследование не выявило ожидаемых рисков или вредных побочных эффектов, поскольку не сообщалось о рисках или вредных побочных эффектах от приема CrM даже при использовании в течение более 1 года (43). Более того, не ожидается, что добавка CrM вызовет какой-либо дискомфорт у участников. Вклад автора RB: концептуализация, обработка данных, формальный анализ, исследование, методология, проверка, написание оригинального проекта, написание-рецензирование и редактирование. ММ: концептуализация, обработка данных, формальный анализ, методология, проверка, написание-обзор и редактирование. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию. Конфликт интересов Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.