Kreatiinimonohydraatin vaikutus jatkuviin aivotärähdyksen jälkeisiin oireisiin

Johdanto Lievä traumaattinen aivovaurio (mTBI), jota käytetään kirjallisuudessa sanan "aivotärähdys" (1), on merkittävä yleinen huolenaihe. On arvioitu, että 0,6–1,2 % väestöstä kärsii mTBI:stä vuosittain (2, 3), mikä edustaa 48–96 miljoonaa ihmistä maailmanlaajuisesti. Näistä potilaista arviolta 10–30 % kärsii jatkuvista aivotärähdyksen jälkeisistä oireista (PPCS) (4, 5). Näitä oireita ovat tyypillisesti päänsärky, huono keskittymiskyky, muistiongelmat, väsymys, univaikeudet, huimaus, ärtyneisyys ja hermostuneisuus tai ahdistuneisuus (4, 6). PPCS ei ole vain terveysongelma, vaan myös sosioekonominen ongelma (7). Tietoja julkaisusta Fallesen et ai. (7) paljasti, että aivotärähdyspotilaan palkka Tanskassa 5 vuotta aivotärähdyksen jälkeen laski 4,2 % ja siihen liittyi lisääntynyt riski joutua työttömäksi. Tähän mennessä ei ole ollut saatavilla yhtä ainoaa hoitovaihtoehtoa, jolla olisi taattu menestys; siksi ravintolisät ovat vaihtoehto. Ravintolisä kreatiinimonohydraatti (CrM) on yksi markkinoiden suosituimmista ergogeenisistä apuvälineistä ammatti- ja amatööriurheilijoiden keskuudessa (8). Sitä käytetään enimmäkseen lihasmassan kehittämiseen, koska kreatiinia löytyy pääasiassa luurankolihaksista (9). Noin 5 % kehon kreatiinista jakautuu aivoihin ja kiveksiin (9). Koska mTBI muuttaa aivojen aineenvaihduntaa (10–12), kreatiinilisä saattaa olla hyödyllistä potilaille, joilla on PPCS (13). Vaikka tutkimukset ovat osoittaneet vain vähän todisteita aivojen kreatiinin muutoksista akuutissa vaiheessa (13). Tätä tukee myös tutkimus, jonka mukaan kreatiinilisä voi vähentää lievän aivotärähdyksen vakavuutta eläinmalleissa (14). Lisäksi, koska kreatiinikinaasientsyymillä (CK), joka osallistuu ATP-energiajärjestelmään, on myös aivospesifinen isoformi (BB-CK) (15), kreatiini voi olla tärkeä komponentti keskushermoston energiajärjestelmässä. 16). Lisäksi useat tutkimukset viittaavat siihen, että kreatiinilisä lisää solujen energian saatavuutta (17). Kreatiinin on raportoitu lisäävän aivojen fosfokreatiinipitoisuutta jopa 15 %, mikä puolestaan ​​parantaa aivojen aineenvaihduntaprosesseja (14, 18-21). CrM:n on kuvattu olevan voimakas anti-inflammatorinen molekyyli (22, 23). Sen on osoitettu vähentävän sytotoksisia vaikutuksia soluissa, jotka ovat läpikäyneet oksidatiivisen vaurion vaikuttamatta antioksidanttientsyymiaktiivisuuteen (23), ja sen on myös osoitettu estävän reaktiivisten happilajien aiheuttamaa mitokondrioiden läpäisevyyden siirtymähuokosten muodostumista hiirten maksan mitokondrioissa. (22). Lisäksi aivotärähdys näyttää lisäävän tulehdusta aivoissa (24), ja tämän tulehduksen on oletettu korreloivan aivotärähdyksen oireiden ja keston kanssa (25). Vaikka tutkimusta toipumisen alalla on vähän, hermotulehduksella näyttää olevan tärkeä rooli aivotärähdyksen patofysiologiassa (24). Tämä oikeuttaa toivoa aivotärähdyksen jälkeisten oireiden vähenemisestä CrM-lisän jälkeen. Muut tutkimukset ovat osoittaneet, että CrM parantaa kognitiivisia toimintoja, mukaan lukien väsymys (26), työmuisti (27, 28) ja mielialatila (17), jotka ovat kaikki PPCS:ään liittyviä oireita (4). Lisätodisteet viittaavat siihen, että kreatiinilisä voi auttaa krooniseen väsymykseen (17), masennukseen (29) ja ahdistukseen (17). Siksi CrM voi olla hyödyllinen PPCS:n hoidossa. Tällä hetkellä PPCS-potilaille ei ole olemassa toimivaa hoitovaihtoehtoa. Jos CrM-lisähoito kuitenkin osoittaa positiivisia tuloksia, PPCS:stä kärsivät potilaat voisivat vähentää oireitaan suhteellisen helposti ja edullisesti. Tämän tutkimuksen tavoitteena on selvittää, vähentääkö CrM lisäravinteena PPCS-potilaiden oireiden määrää ja vakavuutta aivotärähdyksen jälkeisten oireiden kyselylomakkeiden avulla. Menetelmät ja analyysi Tutkimuksen suunnittelu Pilottitutkimus suoritetaan satunnaistettuna kontrolloituna tutkimuksena SPIRIT-ohjeiden (30) mukaisesti. Tutkimukseen kuuluu 45 potilaan mukavuusotos. Potilaat jaetaan satunnaisesti joko kontrolliryhmään (CG), lumelääkeryhmään (PLA) tai interventioryhmään (INT), jossa kussakin ryhmässä on 15 potilasta. Koska satunnaistettuja kontrolloituja kokeita (RCT) on tehty liian vähän otoskoon määrittämiseksi teholaskennan avulla, tätä pilottitutkimusta käytetään tulevan RCT:n otoskoon määrittämiseen. Tutkimus on kaksoissokkoutettu, eli osallistujat, henkilökunta ja tutkijat eivät tiedä hoitoryhmää, johon potilaat on kohdistettu. Lisäksi satunnaistaminen koostuu ravitsemusterapeutista, joka ei muuten ole tutkimuksessa mukana, ja joka jakaa jokaisen osallistujan satunnaisesti ryhmään, kunnes haluttu näytekoko on saavutettu. Tästä vaiheesta vastaava ravitsemusterapeutti jakaa myös joko lumelääkkeen tai CrM:n osallistujille kussakin näistä ryhmistä. CG ei saa muuta hoitoa kuin tavallista hoitoa. PLA ja INT saavat molemmat jauheen, joka on nautittava. PLA saa jauheen, joka on samanlainen kuin CrM, mutta ilman näkyvää ravintoarvoa. INT saa CrM:n. Toimenpide Koska sekä PLA että INT ovat interventioita, ne noudattavat samaa nielemiskäytäntöä: 5 g päivässä 7 viikon ajan. Kaikki 5g nautitaan kerralla (9). Tämä protokolla on valittu yleisemmän 0,3 g/vrk sijaan ensimmäisen viikon aikana, joka nautitaan viisi kertaa päivän aikana (9). Muissa CrM- ja aivotutkimuksissa 5 g päivässä oli myös valittu strategia (31, 32). Lihasten CrM-tutkimukset osoittavat kuitenkin, että molemmat protokollat ​​estävät saman vasteen 28 päivän kohdalla (9), eikä latausvaihetta tarvita (33). Lisäksi joissakin tutkimuksissa on käytetty tätä protokollaa kreatiinilisän kanssa ja raportoitu kognitiivisten toimintojen lisääntymisestä (27, 34). Syymme valita 5 g/vrk yli 7 viikon ajan oli lisätä noudattamista ja vähentää epämukavuuden riskiä suuren CrM-saannin yhteydessä. Viisi kertaa päivässä saaminen ensimmäisen viikon ajan on vaativaa ja johtaisi todennäköisesti siihen, että jotkut osallistujat lopettavat tutkimuksen. Tutkimuksen puolivälissä kaikki lähtötason mittaukset toistetaan. Intervention pituus on 7 viikkoa. 7 viikon jälkeen kaikki perusviivamittaukset toistetaan (katso taulukko 1). Viikon kuluttua viimeisestä nauttimisesta mittaukset suoritetaan viimeisen kerran. Viikon 8 tapaamisessa jokaiselta osallistujalta kysytään, luulivatko he saaneensa lumelääkettä tai CrM:ää, jotta voidaan määrittää, kuinka suuri vaikutus lumelääkkeellä on tuloksiin. CG saa normaalia hoitoa. Tietojemme mukaan kirjallisuudessa ei kuitenkaan ole yleisesti hyväksyttyä kuvausta PPCS:n standardihoidosta. Yleensä näitä osallistujia kehotetaan jatkamaan päivittäisiä säännöllisiä rutiineja 7 viikon ajan. Tutkimuksen aikajana Taulukko 1. Osallistujat ja rekrytointi Tutkimuspopulaatio koostuu potilaista, joilla on ollut PPCS 6-12 kuukautta osallistumisen alkaessa. Osallistujat rekrytoidaan sosiaalisen median ja 14 neurologisen poliklinikan kautta Tanskassa. Tutkimuksen alussa osallistujat ovat 25-35-vuotiaita. Tämä tekee väestöstä homogeenista iän suhteen ja vältämme varhaislapsuuteen ja nuoriin (37-39) liittyviä fyysisiä ja kognitiivisia haasteita, noin 35-vuotiaana (39) alkavaa fyysisen kapasiteetin rappeutumista ja kognitiivista heikkenemistä. joka alkaa suunnilleen samaan aikaan (40). Osallistujien antropometriset tiedot koostuvat iästä (vuosia), sukupuolesta (mies/nainen), pituudesta (cm), painosta (kg), PPCS-jaksosta (kuukaudet) ja harjoittelun tilasta (tuntia/viikko). Sisällön kriteerit

• Aivotärähdyksen/lievän traumaattisen aivovaurion diagnoosi (1) joko ensiapuyksiköstä tai yleislääkäristä, jonka oireita on vähintään 6 kuukautta ja enintään 12 kuukautta ennen sisällyttämisen aloittamista.
• Ikä 25-35 vuotta. Poissulkemiskriteerit
• Huippu-urheilijat ja ihmiset, jotka ovat normaalisti fyysisesti aktiivisia keskimäärin yli 10 tuntia viikossa. • Osallistuminen muihin tämän tutkimuksen ulkopuolisiin interventioihin/hoitoihin.
• Raskaus.
• Keskivaikea tai vakava traumaattinen aivovaurio.
• CrM:n nykyinen saanti. Tulokset

• Ensisijainen

  o PPCS mitataan Rivermead Post-Concussion Symptoms Questionnaire (RPQ) -kyselyllä. RPQ on kyselylomake, jonka tarkoituksena on kvantifioida PPCS:ään liittyviä oireita; se mittaa 16 aivotärähdyksen jälkeistä yleisesti koettua oiretta. Se vertaa sairautta edeltäviä tasoja viimeisen 24 tunnin tasoihin (35). Potilaat arvostavat jokaisen 16 oireesta 0:sta (ei kokenut ollenkaan) 4:ään (vakava ongelma). Kun kaikki 16 oiretta on pisteytetty, kokonaispistemäärä lasketaan laskemalla pisteet yhteen. Korkeampi pistemäärä liittyy PPCS:n odotettuun vakavuusasteeseen (41). Kolme ensimmäistä kysymystä koskevat (RPQ-3) tyypillisiä akuutteja oireita, kun taas kysymykset 4-16 (RPQ-13) koskevat myöhempiä oireita, jotka ilmenevät päivien tai viikkojen jälkeen (41).

• Toissijainen

  • TBI/aivotärähdyksen historia arvioidaan Ohio State -työkalulla, itseraportoivalla kyselylomakkeella, joka koskee pään ja kaulan vammojen elinikäistä historiaa.
  • Lisäksi seuraamme haittatapahtumia yleisten ohjeiden mukaisesti, vaikka emme ole löytäneet todisteita siitä, että CrM:llä olisi haitallisia vaikutuksia annetulla annoksella (9). Mahdollisia hämmennystä
• Ruumiinpaino mitataan lähtötilanteessa, toimenpiteen puolivälissä ja 1 viikko toimenpiteen päättymisen jälkeen. Nämä mittaukset tehdään sen varmistamiseksi, että kehon painon muutokset eivät vaikuta tuloksiin, koska painonmuutokset ovat yleisiä CrM-lisähoidon yhteydessä.
• Fyysinen aktiivisuus ilmoitetaan itse tunteina/viikkoina koko tutkimusjakson ajan, koska se voi olla olennainen mitattava tekijä. Pilottitutkimuksessa emme arvioi riskitekijöitä, mutta tulevassa RCT-tutkimuksessa arvioimme yleisesti hyväksyttyjä riskitekijöitä. Tilastoasteikkojen sisäinen luotettavuus arvioidaan ja Cronbachin alfa arvioidaan. Käytämme parittomia t-testejä arvioidaksemme keskimääräisten pistemäärien eroja lähtötilanteessa ja chi-neliötestejä sukupuolijakauman osalta. Ajan mittaisia ​​eroja tutkitaan käyttämällä parinäytteen t-testejä. Käyttämällä Cohenin d:tä tehosteiden koot johdetaan laskemalla keskimääräiset erot ja keskihajonnat. Ryhmien välisten tulosten erojen arvioimiseksi käytämme lineaarista sekaregressiota. Kaikki tilastolliset analyysit suoritetaan käyttämällä SPSS for Windows -ohjelmaa (IBM Corp., 2018., versio 25.0., Armonk, NY). Keskustelu Tämä tutkimus on tietojemme mukaan ensimmäinen, jossa tutkitaan CrM:n vaikutusta PPCS:ään. Oletamme, että CrM-lisäys vähentää PPCS:n määrää ja vaikeusastetta, jotka mitataan aivotärähdyksen jälkeisten oireiden kyselylomakkeella nimeltä RPQ. Lyhyt tutkimusjakso estää pitkän aikavälin vaikutusten tekemisen. Lisäksi tämä tutkimus ei selvennä, onko CrM tehokas lievän aivovaurion, kuten aivotärähdyksen, akuutissa vaiheessa. Tämä pilottitutkimus toimii siksi lisäksi metodologisena askeleena ennen kuin CrM:n tutkitaan mahdollisena hoitona suuremmissa populaatioissa. Jos laajamittaisella RCT:llä voidaan selvittää, että CrM on tehokas PPCS-potilaiden hoidossa, tällä voi olla merkittävä vaikutus terveydenhuoltojärjestelmän tarjoamiin hoitokursseihin ja sitä kautta potilaiden hyvinvointiin. Levittäminen Tutkijat aikovat lähettää tutkimustuloksensa julkaistavaksi vertaisarvioiduissa aikakauslehdissä ja levittää tuloksia esittelynä akateemisissa kokouksissa/konferensseissa. Eettinen lausunto Tämän pöytäkirjan ovat hyväksyneet kansallinen terveystutkimuksen etiikkakomitea (97508) ja Tanskan tietosuojavirasto 11.651. Tutkimus on rekisteröity osoitteessa Clinicaltrials.gov tunnisteella NCT05562232. Tutkimuksessa noudatetaan Maailman lääketieteellisen liiton 18. yleiskokouksen (42) hyväksymän Helsingin julistuksen ihmisiin kohdistuvan lääketieteellisen tutkimuksen eettisiä periaatteita, joita viimeksi tarkistettiin liiton 64. yleiskokouksessa Brasilian Fortalezassa lokakuuta 2013. Ennen osallistumista potilaille tiedotetaan hankkeesta ja sen tarkoituksesta sekä suullisesti että kirjallisesti. Kyselyihin vastaaminen merkitsee vapaaehtoista suostumusta osallistumiseen; tätä sovelletaan sekä perus- että seurantaan. Osallistujien tulee allekirjoittaa suostumusvakuutus varmistaakseen, että he ovat täysin tietoisia siitä, mihin he suostuvat osallistumaan, niihin liittyvistä riskeistä ja siitä, mitä he voivat hyötyä tutkimuksesta. Osallistujat voivat vetäytyä tutkimuksesta milloin tahansa selittämättä; jos he haluavat tehdä niin, heidän tietonsa eivät ole osa lopullista analyysiä. Tiedot syötetään SurveyXact Online Clinical Trial Management System -järjestelmään. Osallistujat saavat rekisteröintinumeron heti, kun heidät katsotaan kelvollisiksi tutkimukseen anonymiteetin varmistamiseksi. Kaikki henkilökohtaiset tunnisteet poistetaan tai naamioidaan analysoinnin aikana henkilöllisyyden estämiseksi. Tutkimuksesta ei ole odotettavissa riskejä tai haitallisia sivuvaikutuksia, koska CrM-lisähoidon riskejä tai haitallisia sivuvaikutuksia ei ole raportoitu edes yli vuoden käytön aikana (43). Lisäksi CrM-lisän ei odoteta aiheuttavan epämukavuutta osallistujille. Tekijän panokset RB: käsitteellistäminen, tietojen kuratointi, muodollinen analyysi, tutkimus, metodologia, validointi, kirjoittaminen-alkuperäinen luonnos, kirjoittaminen-tarkistus ja editointi. MM: käsitteellistäminen, tietojen kuratointi, muodollinen analyysi, metodologia, validointi, kirjoittaminen-arviointi ja editointi. Kaikki kirjoittajat osallistuivat artikkeliin ja hyväksyivät lähetetyn version. Eturistiriita Kirjoittajat vakuuttavat, että tutkimus tehtiin ilman kaupallisia tai taloudellisia suhteita, jotka voitaisiin tulkita mahdolliseksi eturistiriitaksi.