Účinek kreatin monohydrátu na přetrvávající post-otřesové příznaky

Úvod Mírné traumatické poranění mozku (mTBI), které se v literatuře používá zaměnitelně s „otřesem mozku“ (1), je významným problémem veřejnosti. Odhaduje se, že mTBI bude každý rok trpět 0,6 až 1,2 % běžné populace (2, 3), což představuje 48–96 milionů lidí v celosvětovém měřítku. Odhadem 10–30 % z těchto pacientů bude trpět přetrvávajícími postkonkusivními symptomy (PPCS) (4, 5). Tyto příznaky obvykle zahrnují bolest hlavy, špatnou koncentraci, problémy s pamětí, únavu, potíže se spánkem, závratě, podrážděnost a pocit nervozity nebo úzkosti (4, 6). PPCS není jen zdravotní problém, ale také socioekonomický problém (7). Údaje z Fallesen et al. (7) odhalili, že plat pacienta s otřesem mozku v Dánsku 5 let po jeho otřesu klesl o 4,2 % a byl spojen se zvýšeným rizikem ztráty zaměstnání. Dosud nebyla zpřístupněna jediná možnost léčby se zaručeným úspěchem; alternativu proto představují doplňky výživy. Výživový doplněk kreatin monohydrát (CrM) je jednou z nejoblíbenějších ergogenních pomůcek na trhu mezi profesionálními i amatérskými sportovci (8). Nejvíce se používá při rozvoji svalové hmoty, protože kreatin se primárně nachází v kosterním svalstvu (9). Zhruba 5 % tělesného kreatinu je distribuováno v mozku a varlatech (9). Protože mTBI mění metabolismus mozku (10-12), suplementace kreatinem může být pro pacienty s PPCS prospěšná (13). Ačkoli studie ukázaly jen málo důkazů pro změny mozkového kreatinu v akutní fázi (13). To je dále podpořeno studií, která naznačuje, že suplementace kreatinem může snížit závažnost mírného otřesu mozku na zvířecích modelech (14). Kromě toho, protože enzym kreatinkináza (CK), který je zapojen do energetického systému ATP, má také mozkovou specifickou izoformu (BB-CK) (15), může být kreatin významnou složkou energetického systému centrálního nervového systému (15). 16). Kromě toho několik studií naznačuje, že suplementace kreatinem zvyšuje dostupnost buněčné energie (17). Bylo popsáno, že kreatin zvyšuje obsah fosfokreatinu v mozku až o 15 %, což zase zlepšuje metabolické procesy v mozku (14, 18-21). CrM bylo popsáno jako silná protizánětlivá molekula (22, 23). Bylo prokázáno, že snižuje cytotoxické účinky v buňkách, které prošly oxidačním poškozením, aniž by ovlivnil aktivitu antioxidačních enzymů (23), a také bylo prokázáno, že inhibuje tvorbu přechodových pórů mitochondriální permeability v jaterních mitochondriích myší. (22). Navíc se zdá, že otřes mozku zvyšuje zánět v mozku (24) a předpokládá se, že tento zánět koreluje se symptomatologií a trváním otřesu mozku (25). I když je výzkum v oblasti zotavení vzácný, zdá se, že neurozánět hraje zásadní roli v patofyziologii otřesů mozku (24). To zaručuje naději na snížení post-otřesových příznaků po suplementaci CrM. Jiné studie ukázaly, že CrM zlepšuje kognitivní funkce, včetně únavy (26), pracovní paměti (27, 28) a stavu nálady (17), což jsou všechny příznaky spojené s PPCS (4). Další důkazy naznačují, že suplementace kreatinem může pomoci s chronickou únavou (17), depresí (29) a úzkostí (17). Proto může být CrM nápomocný při léčbě PPCS. V současné době neexistuje žádná životaschopná možnost léčby pacientů s PPCS. Pokud však suplementace CrM vykazuje pozitivní výsledky, pacienti trpící PPCS by byli schopni zmírnit své příznaky relativně snadným a levným způsobem. Cílem této studie je zjistit, zda CrM jako doplněk snižuje počet a závažnost symptomů u pacientů s PPCS prostřednictvím dotazníků o příznacích po otřesu mozku. Metody a analýza Návrh studie Pilotní studie bude provedena jako randomizovaná kontrolovaná studie v souladu s pokyny SPIRIT (30). Studie bude zahrnovat praktický vzorek 45 pacientů. Pacienti budou náhodně rozděleni buď do kontrolní skupiny (CG), skupiny s placebem (PLA) nebo intervenční skupiny (INT), s 15 pacienty v každé skupině. Protože bylo příliš málo randomizovaných kontrolovaných studií (RCT) na stanovení velikosti vzorku pomocí výpočtů výkonu, bude tato pilotní studie použita ke stanovení velikosti vzorku pro budoucí RCT. Studie bude dvojitě zaslepená, to znamená, že účastníci, personál a vyšetřovatelé nebudou vědět, do jaké léčebné skupiny jsou pacienti zařazeni. Kromě toho bude proces randomizace sestávat z odborníka na výživu, který není jinak zapojen do studie, který náhodně rozdělí každého účastníka do skupiny, dokud nebude dosaženo požadované velikosti vzorku. Odborník na výživu odpovědný za tento krok také rozdělí buď placebo nebo CrM účastníkům v každé z těchto skupin. CG nebude dostávat žádnou jinou než běžnou léčbu. PLA i INT dostanou prášek, který je nutné spolknout. PLA získá prášek podobný vzhledu jako CrM, ale bez zjevné nutriční hodnoty. INT obdrží CrM. Postup Protože jsou intervencemi PLA i INT, budou se řídit stejným protokolem pro požití: 5 g denně po dobu 7 týdnů. Všech 5 g bude požito najednou (9). Tento protokol byl zvolen místo běžnějších 0,3 g/den po dobu prvního týdne požívaných pětkrát během dne (9). V jiných studiích o CrM a mozku byla také zvolená strategie 5 g denně (31, 32). Studie CrM ve svalech však naznačují, že oba protokoly vyvolávají stejnou odezvu po 28 dnech (9) a fáze zatížení není nutná (33). Některé studie navíc použily tento protokol se suplementací kreatinu a zaznamenaly zvýšenou kognitivní funkci (27, 34). Naším důvodem, proč jsme zvolili 5 g/den po dobu 7 týdnů, bylo zvýšit compliance a snížit riziko nepohodlí při vysokém příjmu CrM. Příjem pětkrát denně během prvního týdne je náročný a pravděpodobně by vedlo k tomu, že někteří účastníci studii opustili. V střední fázi studie budou všechna základní měření opakována. Délka intervence je 7 týdnů. Po 7 týdnech se všechna základní měření zopakují (viz tabulka 1). Týden po posledním požití se měření provedou naposledy. Na schůzce v týdnu 8 bude každý účastník dotázán, zda si myslel, že dostal placebo nebo CrM, aby se určilo, jak velký vliv bude mít placebo na výsledky. CG dostane standardní péči. Pokud je nám však známo, v literatuře neexistuje běžně přijímaný popis standardní péče o PPCS. Obecně bude těmto účastníkům doporučeno, aby pokračovali v každodenních pravidelných rutinách během 7 týdnů. Časová osa studia Tabulka 1. Účastníci a nábor Populace studie budou pacienti, kteří zažívali PPCS po dobu 6-12 měsíců na začátku účasti. Účastníci budou rekrutováni prostřednictvím sociálních sítí a 14 neurologických ambulancí v Dánsku. Na začátku studie bude účastníkům mezi 25 a 35 lety. Díky tomu bude populace homogenní, pokud jde o věk, a vyhneme se fyzickým a kognitivním problémům spojeným s raným dětstvím a adolescenty (37–39), degeneraci fyzické kapacity, která začíná přibližně ve 35 letech (39), a kognitivnímu poklesu. která začíná přibližně ve stejnou dobu (40). Antropometrie účastníků se bude skládat z věku (roky), pohlaví (muž/žena), výšky (cm), tělesné hmotnosti (kg), období s PPCS (měsíce) a stavu tréninku (hodiny/týden). Kritéria pro zařazení

• Diagnóza otřesu mozku/lehkého traumatického poranění mozku (1) buď na jednotce urgentní péče nebo u praktického lékaře, s příznaky minimálně 6 měsíců a maximálně 12 měsíců před začátkem zařazení.
• Věk mezi 25 a 35 lety. Kritéria vyloučení
• Elitní sportovci a lidé, kteří jsou běžně fyzicky aktivní v průměru více než 10 hodin týdně. • Účast na jiných intervencích/léčbách mimo tuto studii.
• Těhotenství.
• Středně těžké nebo těžké traumatické poranění mozku.
• Současný příjem CrM. Výsledky

• Primární

  o PPCS bude měřeno pomocí Rivermead Post-Concussion Symptoms Questionnaire (RPQ). RPQ je dotazník určený ke kvantifikaci symptomů souvisejících s PPCS; měří 16 běžně prožívaných symptomů po otřesu mozku. Jde o srovnání premorbidních úrovní s úrovněmi za posledních 24 hodin (35). Pacienti budou hodnotit každý ze 16 příznaků od 0 (vůbec neprožívali) do 4 (závažný problém). Když je hodnoceno všech 16 symptomů, celkové skóre se vypočítá sečtením skóre dohromady. Vyšší skóre je spojeno s vyšší očekávanou závažností PPCS (41). První tři otázky se týkají (RPQ-3) typických akutních symptomů, zatímco otázky 4-16 (RPQ-13) se týkají pozdějších symptomů projevujících se po dnech nebo týdnech (41).

• Sekundární

  • Anamnéza TBI/otřesu mozku bude hodnocena pomocí nástroje Ohio State, dotazníku self-report týkajícího se celoživotní anamnézy poranění hlavy a krku.
  • Kromě toho budeme sledovat nežádoucí účinky v souladu s obecnými doporučeními, i když jsme nenašli žádný důkaz, že by CrM měl mít v podané dávce nějaké nežádoucí účinky (9). Potenciální zmatení
• Tělesná hmotnost bude měřena na začátku, v polovině intervence a 1 týden po ukončení intervence. Tato měření se provádějí, aby se zajistilo, že změny tělesné hmotnosti neovlivní výsledky, protože změny tělesné hmotnosti jsou u suplementace CrM běžné.
• Fyzická aktivita bude sama vykazována v hodinách/týdnu po celou dobu studie, protože to může být relevantní faktor pro měření. V pilotní studii nebudeme posuzovat rizikové faktory, ale v budoucí RCT studii budeme posuzovat obecně uznávané rizikové faktory. Stupnice statistiky budou posouzeny z hlediska vnitřní spolehlivosti a bude odhadnuto Cronbachovo alfa. Použijeme nepárové t-testy k posouzení středních rozdílů ve skóre ve výchozím stavu a testy chí-kvadrát pro distribuci pohlaví. Rozdíly v čase budou zkoumány pomocí párových vzorových t-testů. Při použití Cohenova d budou velikosti účinků odvozeny výpočtem středních rozdílů a standardních odchylek. K posouzení rozdílů ve výsledcích mezi skupinami použijeme lineární smíšenou regresi. Všechny statistické analýzy budou provedeny pomocí SPSS pro Windows (IBM Corp., 2018., verze 25.0., Armonk, NY). Diskuse Tato studie bude první, pokud je nám známo, zkoumat vliv CrM na PPCS. Domníváme se, že suplementace CrM sníží počet a závažnost PPCS měřených pomocí dotazníku o příznacích po otřesu mozku nazvaného RPQ. Krátká doba studie zabrání závěrům o dlouhodobém dopadu. Kromě toho tato studie neobjasní, zda je CrM účinný v akutní fázi lehkého poranění mozku, jako je otřes mozku. Tato pilotní studie proto navíc poslouží jako metodický krok před zkoumáním CrM jako možné léčby u větších populací. Pokud rozsáhlá RCT dokáže objasnit, že CrM je účinný při léčbě pacientů s PPCS, mohlo by to mít významný dopad na léčebné kurzy nabízené systémem zdravotní péče a následně na pohodu pacientů. Šíření Výzkumníci mají v úmyslu předložit výsledky své studie k publikaci v recenzovaných časopisech a šířit výsledky prostřednictvím prezentace na akademických setkáních/konferencích. Etické prohlášení Tento protokol byl schválen Národním výborem pro etiku zdravotnického výzkumu (97508) a Dánskou agenturou pro ochranu dat 11.651. Studie je registrována na Clinictrials.gov s identifikátorem NCT05562232. Studie se bude řídit etickými principy pro lékařský výzkum zahrnující lidské subjekty uvedené v Helsinské deklaraci, přijaté 18. valným shromážděním Světové lékařské asociace (42), které byly naposledy revidovány na 64. valném shromáždění asociace v brazilské Fortaleze v r. října 2013. Před účastí budou pacienti ústně i písemně informováni o projektu a jeho účelu. Odpovědi na dotazníky představují dobrovolný souhlas s účastí; toto bude použito pro základní i následnou kontrolu. Účastníci budou muset podepsat prohlášení o souhlasu, aby bylo zajištěno, že jsou si plně vědomi toho, na čem souhlasí s účastí, souvisejících rizik a toho, co mohou ze studie získat. Účastníci budou mít možnost ze studie kdykoli odstoupit bez udání vysvětlení; pokud se tak rozhodnou, jejich data nebudou součástí konečné analýzy. Data budou vložena do systému SurveyXact Online Clinical Trial Management System. Účastníci obdrží registrační číslo, jakmile budou uznáni za způsobilé ke studii, aby byla zajištěna jejich anonymita. Všechny osobní identifikátory budou během analýzy odstraněny nebo zamaskovány, aby se zabránilo identifikaci osob. Studie neočekává žádná rizika nebo škodlivé vedlejší účinky, protože nejsou hlášena žádná rizika nebo škodlivé vedlejší účinky suplementace CrM, a to ani při užívání delším než 1 rok (43). Kromě toho se neočekává, že suplementace CrM způsobí účastníkům nějaké nepohodlí. Autorské příspěvky RB: konceptualizace, zpracování dat, formální analýza, šetření, metodologie, validace, psaní-originální návrh, psaní-recenze a editace. MM: konceptualizace, správa dat, formální analýza, metodologie, validace, psaní, recenze a editace. Všichni autoři přispěli k článku a schválili předloženou verzi. Střet zájmů Autoři prohlašují, že výzkum byl proveden bez jakýchkoli obchodních nebo finančních vztahů, které by mohly být vykládány jako potenciální střet zájmů.