Effekt av kreatinmonohydrat på vedvarende symptomer etter hjernerystelse

Introduksjon Mild traumatisk hjerneskade (mTBI), som brukes om hverandre med "hjernerystelse" i litteraturen (1), er en betydelig offentlig bekymring. Det er anslått at mellom 0,6 og 1,2 % av den generelle befolkningen vil lide av en mTBI hvert år (2, 3), som representerer 48-96 millioner mennesker på global skala. Av disse pasientene vil anslagsvis 10-30 % lide av vedvarende post-hjernerystelsessymptomer (PPCS) (4, 5). Disse symptomene inkluderer vanligvis hodepine, dårlig konsentrasjon, hukommelsesproblemer, tretthet, søvnvansker, svimmelhet, irritabilitet og nervøsitet eller angst (4, 6). PPCS er ikke bare et helseproblem, men også et sosioøkonomisk problem (7). Data fra Fallesen et al. (7) avslørte at lønnen til en pasient med hjernerystelse i Danmark 5 år etter hjernerystelsen gikk ned med 4,2 % og var assosiert med økt risiko for å bli arbeidsledig. Til dags dato har ingen enkelt behandlingsalternativ blitt gjort tilgjengelig med garantert suksess; derfor er kosttilskudd et alternativ. Ernæringstilskuddet kreatinmonohydrat (CrM) er et av de mest populære ergogene hjelpemidlene på markedet blant profesjonelle og amatøridrettsutøvere (8). Det brukes mest i utviklingen av muskelmasse, da kreatin først og fremst finnes i skjelettmuskulaturen (9). Omtrent 5 % av kroppens kreatin er fordelt i hjernen og testiklene (9). Ettersom mTBI endrer metabolismen i hjernen (10-12), kan kreatintilskudd være gunstig for pasienter med PPCS (13). Selv om studier har vist lite bevis for endringer i hjernekreatin i den akutte fasen (13). Dette støttes videre av en studie som tyder på at kreatintilskudd kan redusere alvorlighetsgraden av mild hjernerystelse i dyremodeller (14). Videre, fordi enzymet kreatinkinase (CK), som er involvert i ATP-energisystemet, også har en hjernespesifikk isoform (BB-CK) (15), kan kreatin være en relevant komponent i energisystemet i sentralnervesystemet ( 16). I tillegg tyder flere studier på at kreatintilskudd øker cellulær energitilgjengelighet (17). Kreatin er rapportert å øke fosfokreatininnholdet i hjernen med så mye som 15 %, noe som igjen forbedrer de metabolske prosessene i hjernen (14, 18-21). CrM har blitt beskrevet å være et potent anti-inflammatorisk molekyl (22, 23). Det har vist seg å redusere cytotoksiske effekter i celler som har gjennomgått oksidativ skade uten å påvirke antioksidantenzymaktivitet (23), og det har også vist seg å hemme den reaktive oksygenarter-induserte dannelsen av mitokondrielle permeabilitetsovergangsporer i levermitokondriene til mus. (22). Videre ser hjernerystelse ut til å øke betennelsen i hjernen (24), og denne betennelsen har blitt antatt å korrelere med symptomatologien og varigheten av hjernerystelsen (25). Selv om det er lite forskning innen utvinningsområdet, ser det ut til at nevroinflammasjon spiller en viktig rolle i patofysiologien til hjernerystelse (24). Dette garanterer håp om en reduksjon i post-hjernerystelsessymptomer etter CrM-tilskudd. Andre studier har indikert at CrM forbedrer kognitiv funksjon, inkludert tretthet (26), arbeidsminne (27, 28) og humørstilstand (17), som alle er symptomer assosiert med PPCS (4). Ytterligere bevis tyder på at kreatintilskudd kan hjelpe mot kronisk tretthet (17), depresjon (29) og angst (17). Derfor kan CrM være nyttig i behandlingen av PPCS. Foreløpig er det ingen levedyktig behandlingsalternativ for PPCS-pasienter. Men hvis CrM-tilskudd viser positive resultater, vil pasienter som lider av PPCS kunne redusere symptomene sine på en relativt enkel og rimelig måte. Målet med denne studien er å undersøke om CrM som et supplement reduserer antall og alvorlighetsgrad av symptomer hos pasienter med PPCS gjennom selvrapporterte post-hjernerystelsessymptomer spørreskjemaer. Metoder og analyse Studiedesign Pilotstudien vil bli utført som en randomisert kontrollert studie i henhold til SPIRIT-retningslinjene (30). Studien vil inkludere et bekvemmelighetsutvalg på 45 pasienter. Pasientene vil bli randomisert til enten en kontrollgruppe (CG), placebogruppe (PLA) eller intervensjonsgruppe (INT), med 15 pasienter i hver gruppe. Siden det har vært for få randomiserte kontrollerte studier (RCT) til å etablere en prøvestørrelse gjennom kraftberegninger, vil denne pilotstudien bli brukt til å etablere en prøvestørrelse for en fremtidig RCT. Studien vil være dobbeltblindet, det vil si at deltakerne, ansatte og etterforskere vil være uvitende om behandlingsgruppen pasientene er allokert til. Videre vil randomiseringsprosessen bestå av en ernæringsfysiolog som ikke ellers er tilknyttet studien som vil tilfeldig fordele hver deltaker til en gruppe inntil ønsket utvalgsstørrelse er nådd. Ernæringsfysiologen som er ansvarlig for dette trinnet vil også distribuere enten placebo eller CrM til deltakerne i hver av disse gruppene. CG vil ikke få annen behandling enn vanlig behandling. PLA og INT vil begge motta et pulver som må inntas. PLA vil motta et pulver som ligner på CrM, men uten tilsynelatende næringsverdi. INT vil motta CrM. Prosedyre Siden både PLA og INT er intervensjonene, vil de følge samme protokoll for inntak: 5g per dag i 7 uker. Alle 5g vil bli inntatt på en gang (9). Denne protokollen er valgt i stedet for den mer vanlige 0,3g/dag for den første uken inntatt fem ganger i løpet av dagen (9). I andre studier på CrM og hjernen var 5g per dag også den valgte strategien (31, 32). Studier på CrM i musklene indikerer imidlertid at begge protokollene tillater den samme responsen etter 28 dager (9), og en belastningsfase er ikke nødvendig (33). Videre har noen studier brukt denne protokollen med kreatintilskudd og rapportert økt kognitiv funksjon (27, 34). Vår grunn til å velge 5g/dag over 7 uker var å øke etterlevelsen og redusere risikoen for ubehag ved høyt CrM-inntak. Et inntak fem ganger daglig den første uken er krevende og vil sannsynligvis føre til at noen deltakere slutter i studien. Ved midtfasen av studien vil alle baseline-målinger bli gjentatt. Varigheten av intervensjonen er 7 uker. Etter de 7 ukene vil alle baseline-målinger bli gjentatt (se tabell 1). En uke etter siste inntak vil målingene utføres en siste gang. Ved avtale uke 8 vil alle deltakere bli spurt om de trodde de hadde fått placebo eller CrM for å finne ut hvor stor effekt placeboen vil ha på resultatene. CG vil motta standard behandling. Så vidt vi vet er det imidlertid ingen allment akseptert beskrivelse av standardbehandling for PPCS i litteraturen. Generelt vil disse deltakerne bli bedt om å fortsette med daglige vanlige rutiner i løpet av de 7 ukene. Studietidslinje Tabell 1. Deltakere og rekruttering Studiepopulasjonen vil være pasienter som har opplevd PPCS i 6-12 måneder ved start av deltakelse. Deltakerne vil bli rekruttert gjennom sosiale medier og 14 nevrologiske poliklinikker i Danmark. Ved starten av studien vil deltakerne være mellom 25 og 35 år. Dette vil gjøre befolkningen homogen med hensyn til alder, og vi vil unngå de fysiske og kognitive utfordringene knyttet til tidlig barndom og ungdom (37-39), degenerasjonen i fysisk kapasitet som starter ved ca. 35 år (39), og den kognitive nedgangen. som begynner omtrent samme tid (40). Antropometrien til deltakerne vil bestå av alder (år), kjønn (mann/kvinne), høyde (cm), kroppsmasse (kg), periode med PPCS (måneder) og treningsstatus (timer/uke). Inkluderingskriterier

• Diagnose av hjernerystelse/lett traumatisk hjerneskade (1) fra enten legevakt eller fastlege, med symptomer i minimum 6 måneder og maksimalt 12 måneder før inklusjonsstart.
• Alder mellom 25 og 35 år. Eksklusjonskriterier
• Eliteidrettsutøvere og personer som normalt er fysisk aktive mer enn 10 timer i uken i gjennomsnitt. • Deltakelse i andre intervensjoner/behandlinger utover denne studien.
• Svangerskap.
• Moderat eller alvorlig traumatisk hjerneskade.
• Nåværende inntak av CrM. Utfall

• Primær

  o PPCS vil bli målt ved hjelp av Rivermead Post-Concussion Symptoms Questionnaire (RPQ). RPQ er et spørreskjema beregnet på å kvantifisere symptomer relatert til PPCS; den måler 16 vanlige symptomer etter hjernerystelse. Det er en sammenligning av pre-morbide nivåer med nivåer innen de siste 24 timer (35). Pasientene vil skåre hvert av de 16 symptomene fra 0 (ikke opplevd i det hele tatt) til 4 (et alvorlig problem). Når alle 16 symptomene er skåret, beregnes den totale poengsummen ved å legge skårene sammen. En høyere score er assosiert med en større forventet alvorlighetsgrad av PPCS (41). De tre første spørsmålene gjelder (RPQ-3) de typiske akutte symptomene, mens spørsmål 4-16 (RPQ-13) gjelder de senere symptomene som manifesterer seg etter dager eller uker (41).

• Sekundær

  • TBI/hjernerystelse historie vil bli vurdert ved hjelp av Ohio State-verktøyet, et selvrapporterende spørreskjema angående livshistorie med hode- og nakkeskader.
  • Videre vil vi overvåke uønskede hendelser i tråd med generelle retningslinjer, selv om vi ikke har funnet holdepunkter for at CrM skulle ha noen bivirkninger i den gitte dosen (9). Potensielle confunders
• Kroppsvekten vil bli målt ved baseline, halvveis i intervensjonen og 1 uke etter avsluttet intervensjon. Disse målingene utføres for å sikre at endringer i kroppsvekt ikke påvirker resultatene, da endringer i kroppsvekt er vanlig med CrM-tilskudd.
• Fysisk aktivitet vil være egenrapportert i timer/uke gjennom hele studietiden, da dette kan være en relevant faktor å måle. I pilotstudien vil vi ikke vurdere risikofaktorene, men i den fremtidige RCT-studien vil vi vurdere allment aksepterte risikofaktorer. Statistikkskalaer vil bli vurdert for intern reliabilitet, og Cronbachs alfa vil bli estimert. Vi vil bruke uparrede t-tester for å vurdere gjennomsnittsskåreforskjeller ved baseline og chi-kvadrat-tester for kjønnsfordeling. Forskjeller over tid vil bli utforsket ved å bruke sammenkoblede t-tester. Ved å bruke Cohens d, vil effektstørrelser bli utledet ved å beregne gjennomsnittlige forskjeller og standardavvik. For å vurdere forskjeller i utfall mellom grupper, vil vi bruke lineær blandet regresjon. Alle statistiske analyser vil bli utført med SPSS for Windows (IBM Corp., 2018., Versjon 25.0., Armonk, NY). Diskusjon Denne studien vil være den første, så vidt vi vet, som undersøker effekten av CrM på PPCS. Vi antar at CrM-tilskudd vil redusere antall og alvorlighetsgrad av PPCS målt gjennom det selvrapporterte spørreskjemaet etter hjernerystelsesymptomer kalt RPQ. Den korte studieperioden vil forby konklusjoner om langsiktig påvirkning. Videre vil denne studien ikke belyse om CrM er effektivt i den akutte fasen av en mild hjerneskade, som for eksempel hjernerystelse. Denne pilotstudien vil derfor i tillegg fungere som en metodisk skrittstein før man undersøker CrM som en mulig behandling i større populasjoner. Hvis den store RCT-en kan belyse at CrM er effektiv i behandlingen av pasienter med PPCS, kan dette ha en betydelig innvirkning på behandlingsforløpene som tilbys av helsevesenet og påfølgende på pasientenes velvære. Formidling Undersøkerne har til hensikt å sende inn sine studiefunn for publisering i fagfellevurderte tidsskrifter og å formidle funnene via presentasjon på akademiske møter/konferanser. Etikkerklæring Denne protokollen ble godkjent av den nasjonale komité for helseforskningsetisk (97508) og av det danske datatilsynet 11.651. Studien er registrert på clinicaltrials.gov med identifikatoren NCT05562232. Studien vil følge de etiske prinsippene for medisinsk forskning som involverer mennesker i Helsinki-erklæringen, vedtatt av den 18. generalforsamlingen til World Medical Association (42), som sist ble revidert på foreningens 64. generalforsamling i Fortaleza, Brasil, i oktober 2013. Før deltakelse vil pasientene bli informert om prosjektet og dets formål, både muntlig og skriftlig. Svar på spørreskjemaene utgjør frivillig samtykke til deltakelse; dette vil bli brukt for både baseline og oppfølging. Deltakerne vil bli pålagt å signere en samtykkeerklæring for å sikre at de er fullstendig klar over hva de godtar å delta i, de tilhørende risikoene og hva de kan få ut av studien. Deltakerne vil stå fritt til å trekke seg fra studien når som helst uten å gi en forklaring; hvis de velger å gjøre det, vil ikke dataene deres være en del av den endelige analysen. Data vil bli lagt inn i SurveyXact Online Clinical Trial Management System. Deltakerne vil motta et registreringsnummer så snart de anses å være kvalifisert for studien for å sikre deres anonymitet. Alle personlige identifikatorer vil bli fjernet eller skjult under analyse for å utelukke personlig identifikasjon. Det er ingen forventet risiko eller skadelige bivirkninger fra studien, da det ikke rapporteres om risiko eller skadelige bivirkninger ved CrM-tilskudd, selv med over 1 års bruk (43). Videre forventes ikke CrM-tilskudd å forårsake noe ubehag for deltakerne. Forfatterbidrag RB: konseptualisering, datakurering, formell analyse, gransking, metodikk, validering, skrive-originalutkast, skrive-gjennomgang og redigering. MM: konseptualisering, datakurering, formell analyse, metodikk, validering, skriving-gjennomgang og redigering. Alle forfattere bidro til artikkelen og godkjente den innsendte versjonen. Interessekonflikt Forfatterne erklærer at forskningen ble utført i fravær av kommersielle eller økonomiske forhold som kan tolkes som en potensiell interessekonflikt.