Efeito do monohidrato de creatina nos sintomas pós-concussivos persistentes

Introdução O traumatismo cranioencefálico leve (TCEm), que é usado de forma intercambiável com 'concussão' na literatura (1), é uma preocupação pública significativa. Estima-se que entre 0,6 e 1,2% da população em geral sofrerá um TCE a cada ano (2, 3), o que representa 48-96 milhões de pessoas em escala global. Destes pacientes, estima-se que 10-30% sofrerão de sintomas pós-concussivos persistentes (PPCS) (4, 5). Esses sintomas geralmente incluem dor de cabeça, falta de concentração, problemas de memória, fadiga, dificuldades de sono, tontura, irritabilidade e sensação de nervosismo ou ansiedade (4, 6). O PPCS não é apenas um problema de saúde, mas também um problema socioeconómico (7). Dados de Fallesen et al. (7) revelaram que o salário de um paciente com concussão na Dinamarca, 5 anos após a concussão, diminuiu 4,2% e foi associado a um risco aumentado de ficar desempregado. Até à data, nenhuma opção de tratamento foi disponibilizada com sucesso garantido; portanto, os suplementos nutricionais representam uma alternativa. O suplemento nutricional creatina monohidratada (CrM) é um dos auxiliares ergogênicos mais populares do mercado entre atletas profissionais e amadores (8). É utilizado principalmente no desenvolvimento da massa muscular, pois a creatina é encontrada principalmente no músculo esquelético (9). Aproximadamente 5% da creatina do corpo é distribuída no cérebro e nos testículos (9). Como o mTBI altera o metabolismo do cérebro (10-12), a suplementação de creatina pode ser benéfica para pacientes com PPCS (13). Embora estudos tenham mostrado poucas evidências de alterações na creatina cerebral na fase aguda (13). Isto é ainda apoiado por um estudo que sugere que a suplementação de creatina pode reduzir a gravidade da concussão leve em modelos animais (14). Além disso, como a enzima creatina quinase (CK), que está envolvida no sistema energético ATP, também possui uma isoforma específica do cérebro (BB-CK) (15), a creatina pode ser um componente relevante do sistema energético do sistema nervoso central ( 16). Além disso, vários estudos sugerem que a suplementação de creatina aumenta a disponibilidade de energia celular (17). Foi relatado que a creatina aumenta o conteúdo de fosfocreatina no cérebro em até 15%, o que por sua vez melhora os processos metabólicos do cérebro (14, 18-21). O CrM foi descrito como uma potente molécula anti-inflamatória (22, 23). Foi demonstrado que reduz os efeitos citotóxicos em células que sofreram lesão oxidativa sem afetar a atividade da enzima antioxidante (23), e também demonstrou inibir a formação induzida por espécies reativas de oxigênio de poros de transição de permeabilidade mitocondrial nas mitocôndrias do fígado de camundongos (22). Além disso, a concussão parece aumentar a inflamação no cérebro (24), e foi levantada a hipótese de que esta inflamação se correlaciona com a sintomatologia e a duração da concussão (25). Embora a investigação na área da recuperação seja escassa, a neuroinflamação parece desempenhar um papel vital na fisiopatologia das concussões (24). Isto justifica esperanças de uma diminuição nos sintomas pós-concussivos após a suplementação de CrM. Outros estudos indicaram que o CrM melhora a função cognitiva, incluindo fadiga (26), memória de trabalho (27, 28) e estado de humor (17), todos sintomas associados à PPCS (4). Evidências adicionais sugerem que a suplementação de creatina pode ajudar no tratamento da fadiga crônica (17), depressão (29) e ansiedade (17). Portanto, o CrM pode ser útil no tratamento da PPCS. Atualmente, não há opção de tratamento viável para pacientes com PPCS. No entanto, se a suplementação com CrM mostrar resultados positivos, os pacientes que sofrem de PPCS seriam capazes de reduzir os seus sintomas de uma forma relativamente fácil e de baixo custo. O objetivo deste estudo é investigar se o CrM como suplemento reduz o número e a gravidade dos sintomas em pacientes com PPCS por meio de questionários de sintomas pós-concussão autorrelatados. Métodos e análise Desenho do estudo O estudo piloto será realizado como um ensaio clínico randomizado de acordo com as diretrizes do SPIRIT (30). O estudo incluirá uma amostra de conveniência de 45 pacientes. Os pacientes serão alocados aleatoriamente em grupo controle (GC), grupo placebo (PLA) ou grupo intervenção (INT), com 15 pacientes em cada grupo. Como houve poucos ensaios clínicos randomizados (ECR) para estabelecer um tamanho de amostra por meio de cálculos de poder, este estudo piloto será usado para estabelecer um tamanho de amostra para um futuro ECR. O estudo será duplo-cego, ou seja, os participantes, funcionários e investigadores, não terão conhecimento do grupo de tratamento ao qual os pacientes estão alocados. Além disso, o processo de randomização consistirá em um nutricionista não associado ao estudo que alocará aleatoriamente cada participante a um grupo até que o tamanho de amostra desejado seja alcançado. O nutricionista responsável por esta etapa também distribuirá o placebo ou o CrM aos participantes de cada um desses grupos. CG não receberá nenhum tratamento além do tratamento usual. PLA e INT receberão um pó que deve ser ingerido. O PLA receberá um pó de aparência semelhante ao CrM, mas sem valor nutricional aparente. INT receberá CrM. Procedimento Como PLA e INT são intervenções, seguirão o mesmo protocolo de ingestão: 5g por dia durante 7 semanas. Todos os 5g serão ingeridos de uma só vez (9). Este protocolo foi escolhido em vez do mais comum 0,3g/dia na primeira semana, ingerido cinco vezes ao dia (9). Em outros estudos sobre CrM e cérebro, 5g por dia também foi a estratégia escolhida (31, 32). No entanto, estudos sobre CrM nos músculos indicam que ambos os protocolos provocam a mesma resposta aos 28 dias (9), e não é necessária uma fase de carga (33). Além disso, alguns estudos utilizaram este protocolo com suplementação de creatina e relataram aumento da função cognitiva (27, 34). Nossa razão para escolher 5g/dia durante 7 semanas foi aumentar a adesão e diminuir o risco de desconforto com a ingestão elevada de CrM. Uma ingestão cinco vezes ao dia durante a primeira semana é exigente e provavelmente resultaria na desistência de alguns participantes do estudo. Na fase intermediária do estudo, todas as medições iniciais serão repetidas. A duração da intervenção é de 7 semanas. Após as 7 semanas, todas as medições iniciais serão repetidas (ver Tabela 1). Uma semana após a última ingestão, as medições serão realizadas uma última vez. Na consulta da semana 8, será perguntado a cada participante se eles achavam que haviam recebido um placebo ou CrM para determinar o tamanho do efeito que o placebo terá nos resultados. CG receberá cuidados padrão. No entanto, até onde sabemos, não há na literatura uma descrição comumente aceita do tratamento padrão para PPCS. Em geral, estes participantes serão aconselhados a continuar com rotinas diárias regulares durante as 7 semanas. Cronograma do estudo Tabela 1. Participantes e recrutamento A população do estudo será composta por pacientes que apresentam PPCS por 6 a 12 meses no início da participação. Os participantes serão recrutados através das redes sociais e de 14 ambulatórios neurológicos na Dinamarca. No início do estudo, os participantes terão entre 25 e 35 anos de idade. Isso tornará a população homogênea em relação à idade e evitaremos os desafios físicos e cognitivos associados à primeira infância e à adolescência (37-39), a degeneração da capacidade física que começa aproximadamente aos 35 anos de idade (39) e o declínio cognitivo que começa na mesma época (40). A antropometria dos participantes será composta por idade (anos), sexo (masculino/feminino), altura (cm), massa corporal (kg), período com PPCS (meses) e status de treinamento (horas/semana). Critérios de inclusão

• Diagnóstico de concussão/traumatismo cranioencefálico leve (1) do pronto-socorro ou do clínico geral, com sintomas por no mínimo 6 meses e no máximo 12 meses antes do início da inclusão.
• Idade entre 25 e 35 anos. Critérios de exclusão
• Atletas de elite e pessoas que normalmente praticam atividade física por mais de 10h por semana, em média. • Participação em outras intervenções/tratamentos além deste estudo.
• Gravidez.
• Lesão cerebral traumática moderada ou grave.
• Ingestão atual de CrM. Resultados

• Primário

  o PPCS será medido usando o Questionário de Sintomas Pós-Concussão Rivermead (RPQ). O RPQ é um questionário destinado a quantificar sintomas relacionados à PPCS; mede 16 sintomas comumente experimentados após uma concussão. É uma comparação dos níveis pré-mórbidos com os níveis das últimas 24h (35). Os pacientes pontuarão cada um dos 16 sintomas de 0 (nenhuma experiência) a 4 (um problema grave). Quando todos os 16 sintomas são pontuados, a pontuação geral é calculada somando as pontuações. Uma pontuação mais alta está associada a uma maior gravidade esperada da PPCS (41). As três primeiras questões referem-se (RPQ-3) aos sintomas agudos típicos, enquanto as questões 4 a 16 (RPQ-13) referem-se aos sintomas tardios que se manifestam após dias ou semanas (41).

• Secundário

  • O histórico de TCE/concussão será avaliado usando a ferramenta Ohio State, um questionário de autorrelato sobre histórico de lesões na cabeça e pescoço ao longo da vida.
  • Além disso, monitoraremos os eventos adversos de acordo com as diretrizes gerais, embora não tenhamos encontrado nenhuma evidência de que o CrM deva ter quaisquer efeitos adversos na dose administrada (9). Potenciais confundidores
• O peso corporal será medido no início do estudo, na metade da intervenção e 1 semana após o final da intervenção. Estas medições são realizadas para garantir que alterações no peso corporal não afetem os resultados, uma vez que alterações no peso corporal são comuns com a suplementação de CrM.
• A atividade física será autorrelatada em horas/semana durante todo o período do estudo, pois pode ser um fator relevante a ser medido. No estudo piloto não avaliaremos os fatores de risco, mas no futuro estudo RCT, avaliaremos os fatores de risco geralmente aceitos. As escalas estatísticas serão avaliadas quanto à confiabilidade interna e o alfa de Cronbach será estimado. Aplicaremos testes t não pareados para avaliar diferenças de pontuação média no início do estudo e testes qui-quadrado para distribuição por sexo. As diferenças ao longo do tempo serão exploradas usando testes t de amostras pareadas. Aplicando o d de Cohen, os tamanhos dos efeitos serão derivados calculando diferenças médias e desvios padrão. Para avaliar as diferenças nos resultados entre os grupos, empregaremos regressão linear mista. Todas as análises estatísticas serão realizadas utilizando SPSS for Windows (IBM Corp., 2018., Versão 25.0., Armonk, NY). Discussão Este estudo será o primeiro, até onde sabemos, a investigar o efeito do CrM no PPCS. Nossa hipótese é que a suplementação de CrM reduzirá o número e a gravidade da PPCS medida por meio do questionário de sintomas pós-concussão auto-relatado denominado RPQ. O curto período de estudo impedirá conclusões sobre o impacto a longo prazo. Além disso, este estudo não elucidará se o CrM é eficaz na fase aguda de uma lesão cerebral leve, como uma concussão. Este estudo piloto servirá, portanto, além disso, como um passo metodológico antes de investigar a CrM como um possível tratamento em populações maiores. Se o ECR em grande escala puder elucidar que o CrM é eficaz no tratamento de pacientes com PPCS, isso poderá ter um impacto significativo nos cursos de tratamento oferecidos pelo sistema de saúde e, consequentemente, no bem-estar dos pacientes. Divulgação Os investigadores pretendem submeter os resultados do seu estudo para publicação em revistas especializadas e divulgar os resultados através de apresentação em reuniões/conferências académicas. Declaração de ética Este protocolo foi aprovado pelo Comitê Nacional de Ética em Pesquisa em Saúde (97508) e pela Agência Dinamarquesa de Proteção de Dados 11.651. O estudo está registrado em clinictrials.gov com o identificador NCT05562232. O estudo seguirá os princípios éticos para pesquisa médica envolvendo seres humanos da Declaração de Helsinque, adotado pela 18ª Assembleia Geral da Associação Médica Mundial (42), que foram revisados ​​pela última vez na 64ª Assembleia Geral da Associação em Fortaleza, Brasil, em Outubro de 2013. Antes da participação, os pacientes serão informados do projeto e sua finalidade, tanto verbalmente quanto por escrito. As respostas aos questionários constituem consentimento voluntário à participação; isso será aplicado tanto para linha de base quanto para acompanhamento. Os participantes serão obrigados a assinar uma declaração de consentimento para garantir que estão plenamente conscientes daquilo em que concordam em participar, dos riscos associados e do que podem ganhar com o estudo. Os participantes serão livres de desistir do estudo a qualquer momento sem dar qualquer explicação; se assim o desejarem, os seus dados não farão parte da análise final. Os dados serão inseridos no sistema de gerenciamento de ensaios clínicos on-line SurveyXact. Os participantes receberão um número de registro assim que forem considerados elegíveis para o estudo, para garantir seu anonimato. Todos os identificadores pessoais serão removidos ou disfarçados durante a análise para impedir a identificação pessoal. Não há riscos esperados ou efeitos colaterais prejudiciais do estudo, pois não há riscos relatados ou efeitos colaterais prejudiciais da suplementação de CrM, mesmo com mais de 1 ano de uso (43). Além disso, não se espera que a suplementação de CrM cause qualquer desconforto aos participantes. Contribuições dos autores RB: conceituação, curadoria de dados, análise formal, investigação, metodologia, validação, redação-rascunho original, redação-revisão e edição. MM: conceituação, curadoria de dados, análise formal, metodologia, validação, redação-revisão e edição. Todos os autores contribuíram para o artigo e aprovaram a versão submetida. Conflito de interesses Os autores declaram que a pesquisa foi realizada na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que pudessem ser interpretadas como potencial conflito de interesses.