一水肌酸对持续性脑震荡后症状的影响

引言 轻度创伤性脑损伤 (mTBI) 在文献中与“脑震荡”互换使用 (1)，是公众关注的一个重要问题。 据估计，每年有 0.6% 至 1.2% 的普通人群会遭受 mTBI (2, 3)，即全球范围内有 48-9600 万人。 在这些患者中，估计 10-30% 会出现持续性脑震荡后症状 (PPCS) (4, 5)。 这些症状通常包括头痛、注意力不集中、记忆问题、疲劳、睡眠困难、头晕、易怒以及感到紧张或焦虑 (4, 6)。 PPCS 不仅是一个健康问题，也是一个社会经济问题 (7)。 数据来自 Fallesen 等人。 (7) 揭示，丹麦脑震荡患者脑震荡 5 年后的工资下降了 4.2%，并且与失业风险增加相关。 迄今为止，还没有一种治疗方案能够保证成功；因此，营养补充剂是一种替代方案。 营养补充剂一水肌酸 (CrM) 是市场上最受专业和业余运动员欢迎的增强剂之一 (8)。 它主要用于肌肉质量的发育，因为肌酸主要存在于骨骼肌中 (9)。 身体中大约 5% 的肌酸分布在大脑和睾丸中 (9)。 由于 mTBI 改变大脑的代谢 (10-12)，补充肌酸可能对 PPCS 患者有益 (13)。 尽管研究表明很少有证据表明急性期脑肌酸发生变化 (13)。 一项研究进一步支持了这一点，该研究表明补充肌酸可以减轻动物模型中轻度脑震荡的严重程度 (14)。 此外，由于参与 ATP 能量系统的酶肌酸激酶 (CK) 也具有脑特异性亚型 (BB-CK) (15)，因此肌酸可能是中枢神经系统能量系统的相关成分。 16）。 此外，多项研究表明补充肌酸可增加细胞能量可用性 (17)。 据报道，肌酸可使大脑磷酸肌酸含量增加多达 15%，从而改善大脑的代谢过程 (14, 18-21)。 CrM 被描述为一种有效的抗炎分子 (22, 23)。 它已被证明可以减少经历氧化损伤的细胞的细胞毒性作用，而不影响抗氧化酶活性 (23)，并且它还被证明可以抑制活性氧诱导的小鼠肝线粒体中线粒体通透性转换孔的形成(22)。 此外，脑震荡似乎会增加大脑炎症 (24)，并且这种炎症被假设与脑震荡的症状和持续时间相关 (25)。 尽管恢复领域的研究很少，但神经炎症似乎在脑震荡的病理生理学中发挥着至关重要的作用 (24)。 这使得补充 CrM 后脑震荡后症状有所减少是有希望的。 其他研究表明 CrM 可以改善认知功能，包括疲劳 (26)、工作记忆 (27, 28) 和情绪状态 (17)，这些都是与 PPCS 相关的症状 (4)。 其他证据表明，补充肌酸有助于缓解慢性疲劳 (17)、抑郁 (29) 和焦虑 (17)。 因此，CrM可能有助于PPCS的治疗。 目前，PPCS 患者没有可行的治疗选择。 然而，如果 CrM 补充剂显示出积极的结果，患有 PPCS 的患者将能够以相对简单且低成本的方式减轻症状。 本研究的目的是通过自我报告的脑震荡后症状问卷来调查 CrM 作为补充剂是否可以减少 PPCS 患者症状的数量和严重程度。 方法和分析 研究设计 该试点研究将根据 SPIRIT 指南 (30) 作为随机对照试验进行。 该研究将包括 45 名患者的方便样本。 患者将被随机分配到对照组（CG）、安慰剂组（PLA）或干预组（INT），每组 15 名患者。 由于随机对照试验 (RCT) 太少，无法通过功效计算确定样本量，因此该试点研究将用于为未来的 RCT 确定样本量。 该研究将是双盲的，也就是说，参与者、工作人员和研究人员将不知道患者被分配到哪个治疗组。 此外，随机化过程将由与研究无关的营养师组成，他将随机将每个参与者分配到一个组，直到达到所需的样本量。 负责此步骤的营养师还将向每组的参与者分发安慰剂或 CrM。 CG不会接受除常规治疗以外的任何治疗。 PLA 和 INT 都会收到必须摄入的粉末。 PLA 将获得外观与 CrM 相似的粉末，但没有明显的营养价值。 INT 将收到 CrM。程序 由于 PLA 和 INT 都是干预措施，因此它们将遵循相同的摄入方案：每天 5 克，持续 7 周。 所有 5g 将被一次性摄入 (9)。 选择此方案，而不是更常见的第一周每天摄入 0.3 克，每天摄入五次 (9)。 在其他关于 CrM 和大脑的研究中，也选择了每天 5 克的策略 (31, 32)。 然而，对肌肉 CrM 的研究表明，两种方案在 28 天时都会产生相同的反应 (9)，并且不需要加载阶段 (33)。 此外，一些研究将此方案与肌酸补充剂一起使用，并报告认知功能有所增强 (27, 34)。 我们选择 7 周内每天 5 克的原因是为了提高依从性并降低高 CrM 摄入量带来的不适风险。 第一周每天摄入五次的要求很高，可能会导致一些参与者退出研究。 在研究中期，将重复所有基线测量。 干预时间为7周。 7 周后，将重复所有基线测量（见表 1）。 最后一次摄入后一周，将进行最后一次测量。 在第 8 周的预约中，每位参与者都会被询问他们是否认为自己接受了安慰剂或 CrM，以确定安慰剂对结果的影响有多大。 CG 将接受标准护理。 然而，据我们所知，文献中没有普遍接受的 PPCS 标准护理描述。 一般来说，建议这些参与者在 7 周内继续进行日常活动。 研究时间表 表 1. 参与者和招募 研究人群将是在参与开始时已经历 PPCS 6-12 个月的患者。 参与者将通过社交媒体和丹麦 14 家神经科门诊招募。 研究开始时，参与者的年龄将在 25 岁至 35 岁之间。 这将使人口在年龄方面趋同，并且我们将避免与幼儿期和青少年 (37-39) 相关的身体和认知挑战、从大约 35 岁开始的身体能力退化 (39) 以及认知能力下降大约在同一时间开始（40）。 参与者的人体测量数据包括年龄（岁）、性别（男/女）、身高（厘米）、体重（公斤）、PPCS 持续时间（月）和训练状态（小时/周）。 纳入标准

• 由急诊室或全科医生诊断为脑震荡/轻度创伤性脑损伤 (1)，症状在纳入开始前至少 6 个月、最长 12 个月。
• 年龄在25至35岁之间。 排除标准
• 精英运动员和通常每周平均运动时间超过 10 小时的人。 • 参与本研究之外的其他干预/治疗。
• 怀孕。
• 中度或重度脑外伤。
• 当前 CrM 的摄入量。 结果

• 基本的

  o PPCS 将使用 Rivermead 脑震荡后症状问卷 (RPQ) 进行测量。 RPQ 是一份旨在量化 PPCS 相关症状的调查问卷；它测量脑震荡后 16 种常见症状。 它是病前水平与过去 24 小时内水平的比较 (35)。 患者将对 16 种症状中的每一种进行评分，从 0（根本没有经历过）到 4（严重问题）。 对所有 16 个症状进行评分后，将分数相加计算出总分。 分数越高，PPCS 的预期严重程度越高 (41)。 前三个问题涉及 (RPQ-3) 典型的急性症状，而问题 4-16 (RPQ-13) 涉及几天或几周后出现的后期症状 (41)。

• 中学

  • TBI/脑震荡病史将使用俄亥俄州立大学的工具进行评估，这是一份关于一生头颈受伤史的自我报告调查问卷。
  • 此外，我们将根据一般指南监测不良事件，尽管我们没有发现任何证据表明 CrM 在给定剂量下会产生任何不良影响 (9)。 潜在的混淆
• 将在基线、干预中间以及干预结束后 1 周测量体重。 进行这些测量是为了确保体重变化不会影响结果，因为补充 CrM 时体重变化很常见。
• 在整个研究期间，身体活动将以小时/周为单位进行自我报告，因为这可能是一个需要衡量的相关因素。 在试点研究中我们不会评估风险因素，但在未来的RCT研究中，我们将评估普遍接受的风险因素。 将评估统计量表的内部可靠性，并估计 Cronbach's alpha。 我们将应用未配对的 t 检验来评估基线的平均得分差异，并应用卡方检验来评估性别分布。 将使用配对样本 t 检验来探讨随时间的差异。 应用科恩 d，通过计算平均差和标准差来得出效应大小。 为了评估组间结果的差异，我们将采用线性混合回归。 所有统计分析都将使用 SPSS for Windows（IBM Corp.，2018.，版本 25.0.，Armonk，NY）进行。讨论 据我们所知，本研究将是第一个调查 CrM 对 PPCS 影响的研究。 我们假设补充 CrM 将减少通过自我报告的脑震荡后症状问卷（称为 RPQ）测量的 PPCS 的数量和严重程度。 研究周期短将无法得出长期影响的结论。 此外，这项研究不会阐明 CrM 在轻度脑损伤（例如脑震荡）的急性期是否有效。 因此，这项试点研究将作为研究 CrM 作为更大人群的可能治疗方法之前的方法论基石。 如果大规模随机对照试验能够阐明 CrM 对 PPCS 患者的治疗有效，这可能会对医疗保健系统提供的治疗方案以及随后对患者的福祉产生重大影响。 传播研究人员打算提交他们的研究结果以在同行评审的期刊上发表，并通过在学术会议/大会上发表演讲来传播研究结果。道德声明 本协议经国家健康研究道德委员会 (97508) 和丹麦数据保护局 11.651 批准。 该研究已在 ClinicalTrials.gov 注册 标识符为 NCT05562232。 该研究将遵循世界医学协会第 18 届大会 (42) 通过的《赫尔辛基宣言》中涉及人类受试者的医学研究的伦理原则，该宣言于 2017 年在巴西福塔雷萨举行的协会第 64 届大会上进行了最后修订。 2013 年 10 月。 在参与之前，将以口头和书面形式告知患者该项目及其目的。 对调查问卷的答复构成对参与的自愿同意；这将适用于基线和后续行动。 参与者将被要求签署同意声明，以确保他们充分了解他们同意参与的内容、相关风险以及他们可以从研究中获得什么。 参与者可以随时退出研究，无需给出解释；如果他们选择这样做，他们的数据将不会成为最终分析的一部分。 数据将输入 SurveyXact 在线临床试验管理系统。 一旦参与者被认为有资格参加研究，他们将立即收到一个注册号，以确保他们的匿名性。 在分析过程中，所有个人标识符都将被删除或伪装，以防止个人身份识别。 该研究没有预期的风险或有害副作用，因为没有报告 CrM 补充剂的风险或有害副作用，即使使用超过 1 年 (43)。 此外，CrM 补充剂预计不会给参与者带来任何不适。 作者贡献 RB：概念化、数据管理、形式分析、调查、方法论、验证、撰写初稿、撰写评论和编辑。 MM：概念化、数据管理、形式分析、方法论、验证、写作审查和编辑。 所有作者都对本文做出了贡献并批准了提交的版本。 利益冲突 作者声明，该研究是在不存在任何可能被视为潜在利益冲突的商业或财务关系的情况下进行的。