Efecto del monohidrato de creatina sobre los síntomas persistentes posteriores a una conmoción cerebral

Introducción La lesión cerebral traumática leve (TCE), que en la literatura se utiliza indistintamente con "conmoción cerebral" (1), es una preocupación pública importante. Se estima que entre el 0,6 y el 1,2% de la población general sufrirá una lesión cerebral traumática cada año (2, 3), lo que representa entre 48 y 96 millones de personas a escala mundial. De estos pacientes, se estima que entre el 10% y el 30% sufrirán síntomas posconmoción persistentes (PPCS) (4, 5). Estos síntomas suelen incluir dolor de cabeza, falta de concentración, problemas de memoria, fatiga, dificultades para dormir, mareos, irritabilidad y sensación de nerviosismo o ansiedad (4, 6). El PPCS no es sólo un problema de salud, sino también un problema socioeconómico (7). Datos de Fallesen et al. (7) revelaron que el salario de un paciente con conmoción cerebral en Dinamarca 5 años después de su conmoción cerebral disminuyó un 4,2% y se asoció con un mayor riesgo de quedar desempleado. Hasta la fecha, no se ha puesto a disposición ninguna opción de tratamiento con éxito garantizado; por lo que los complementos nutricionales representan una alternativa. El complemento nutricional monohidrato de creatina (CrM) es una de las ayudas ergogénicas más populares del mercado entre los deportistas profesionales y aficionados (8). Se utiliza principalmente en el desarrollo de masa muscular, ya que la creatina se encuentra principalmente en el músculo esquelético (9). Aproximadamente el 5% de la creatina del cuerpo se distribuye en el cerebro y los testículos (9). Como la mTBI altera el metabolismo del cerebro (10-12), la suplementación con creatina podría ser beneficiosa para los pacientes con PPCS (13). Aunque los estudios han mostrado poca evidencia de alteraciones en la creatina cerebral en la fase aguda (13). Esto está respaldado además por un estudio que sugiere que la suplementación con creatina puede reducir la gravedad de la conmoción cerebral leve en modelos animales (14). Además, debido a que la enzima creatina quinasa (CK), que participa en el sistema energético ATP, también tiene una isoforma específica del cerebro (BB-CK) (15), la creatina puede ser un componente relevante del sistema energético del sistema nervioso central ( 16). Además, varios estudios sugieren que la suplementación con creatina aumenta la disponibilidad de energía celular (17). Se ha informado que la creatina aumenta el contenido de fosfocreatina en el cerebro hasta en un 15%, lo que a su vez mejora los procesos metabólicos del cerebro (14, 18-21). Se ha descrito que la CrM es una potente molécula antiinflamatoria (22, 23). Se ha demostrado que reduce los efectos citotóxicos en células que han sufrido daño oxidativo sin afectar la actividad de la enzima antioxidante (23), y también se ha demostrado que inhibe la formación de poros de transición de permeabilidad mitocondrial inducida por especies reactivas de oxígeno en las mitocondrias del hígado de ratones. (22). Además, la conmoción cerebral parece aumentar la inflamación en el cerebro (24), y se ha planteado la hipótesis de que esta inflamación se correlaciona con la sintomatología y la duración de la conmoción cerebral (25). Aunque la investigación en el área de la recuperación es escasa, la neuroinflamación parece desempeñar un papel vital en la fisiopatología de las conmociones cerebrales (24). Esto justifica la esperanza de una disminución de los síntomas posteriores a una conmoción cerebral después de la suplementación con CrM. Otros estudios han indicado que la CrM mejora la función cognitiva, incluida la fatiga (26), la memoria de trabajo (27, 28) y el estado de ánimo (17), todos ellos síntomas asociados con el PPCS (4). Evidencia adicional sugiere que la suplementación con creatina puede ayudar con la fatiga crónica (17), la depresión (29) y la ansiedad (17). Por tanto, la CrM puede resultar útil en el tratamiento del PPCS. Actualmente, no existe una opción de tratamiento viable para los pacientes con PPCS. Sin embargo, si la suplementación con CrM muestra resultados positivos, los pacientes que padecen PPCS podrían reducir sus síntomas de una manera relativamente fácil y de bajo costo. El objetivo de este estudio es investigar si la CrM como suplemento reduce el número y la gravedad de los síntomas en pacientes con PPCS a través de cuestionarios de síntomas posteriores a una conmoción cerebral autoinformados. Métodos y análisis Diseño del estudio El estudio piloto se realizará como un ensayo controlado aleatorio de acuerdo con las directrices SPIRIT (30). El estudio incluirá una muestra de conveniencia de 45 pacientes. Los pacientes serán asignados aleatoriamente a un grupo de control (CG), un grupo de placebo (PLA) o un grupo de intervención (INT), con 15 pacientes en cada grupo. Como ha habido muy pocos ensayos controlados aleatorios (ECA) para establecer un tamaño de muestra mediante cálculos de potencia, este estudio piloto se utilizará para establecer un tamaño de muestra para un ECA futuro. El estudio será doble ciego, es decir, los participantes, el personal y los investigadores desconocerán el grupo de tratamiento al que están asignados los pacientes. Además, el proceso de aleatorización consistirá en un nutricionista no asociado con el estudio que asignará aleatoriamente a cada participante a un grupo hasta alcanzar el tamaño de muestra deseado. El nutricionista a cargo de este paso también distribuirá el placebo o el CrM a los participantes de cada uno de estos grupos. CG no recibirá ningún tratamiento distinto al habitual. Tanto PLA como INT recibirán un polvo que deberá ingerirse. El PLA recibirá un polvo de apariencia similar al CrM, pero sin valor nutricional aparente. La INT recibirá CRM. Procedimiento Como tanto PLA como INT son intervenciones, seguirán el mismo protocolo de ingestión: 5 g al día durante 7 semanas. Los 5 g se ingerirán de una vez (9). Se ha elegido este protocolo en lugar de los 0,3 g/día más habituales durante la primera semana, ingeridos cinco veces al día (9). En otros estudios sobre CrM y el cerebro, la estrategia elegida también fue 5 g por día (31, 32). Sin embargo, los estudios sobre CrM en los músculos indican que ambos protocolos provocan la misma respuesta a los 28 días (9) y no se requiere una fase de carga (33). Además, algunos estudios han utilizado este protocolo con suplementos de creatina y han informado de un aumento de la función cognitiva (27, 34). La razón para elegir 5 g/día durante 7 semanas fue aumentar el cumplimiento y disminuir el riesgo de molestias con una ingesta elevada de CrM. Una ingesta cinco veces al día durante la primera semana es exigente y probablemente provocaría que algunos participantes abandonaran el estudio. A la mitad del estudio, se repetirán todas las mediciones iniciales. La duración de la intervención es de 7 semanas. Después de las 7 semanas, se repetirán todas las mediciones iniciales (consulte la Tabla 1). Una semana después de la última ingestión, las mediciones se realizarán por última vez. En la cita de la semana 8, se preguntará a cada participante si pensaba que había recibido un placebo o CrM para determinar qué tan grande será el efecto que tendrá el placebo en los resultados. CG recibirá atención estándar. Sin embargo, hasta donde sabemos, no existe en la literatura una descripción comúnmente aceptada de la atención estándar para el PPCS. En general, se recomendará a estos participantes que continúen con sus rutinas diarias regulares durante las 7 semanas. Cronograma del estudio Tabla 1. Participantes y reclutamiento La población de estudio serán pacientes que hayan estado experimentando PPCS durante 6 a 12 meses al inicio de la participación. Los participantes serán reclutados a través de las redes sociales y 14 clínicas ambulatorias de neurología en Dinamarca. Al inicio del estudio, los participantes tendrán entre 25 y 35 años. Esto homogeneizará la población en cuanto a edad y evitaremos los desafíos físicos y cognitivos asociados a la primera infancia y la adolescencia (37-39), la degeneración de la capacidad física que comienza aproximadamente a los 35 años (39) y el deterioro cognitivo. que comienza aproximadamente al mismo tiempo (40). La antropometría de los participantes consistirá en edad (años), sexo (masculino/femenino), altura (cm), masa corporal (kg), período con PPCS (meses) y estado de entrenamiento (horas/semana). Criterios de inclusión

• Diagnóstico de conmoción cerebral/lesión cerebral traumática leve (1) ya sea por la unidad de urgencias o por el médico de cabecera, con síntomas durante un mínimo de 6 meses y un máximo de 12 meses antes del inicio de la inclusión.
• Edad entre 25 y 35 años. Criterios de exclusión
• Deportistas de élite y personas que realizan habitualmente actividad física más de 10h semanales de media. • Participación en otras intervenciones/tratamientos más allá de este estudio.
• Embarazo.
• Lesión cerebral traumática moderada o grave.
• Ingesta actual de CrM. Resultados

• Primario

  o El PPCS se medirá utilizando el Cuestionario de síntomas posteriores a una conmoción cerebral (RPQ) de Rivermead. El RPQ es un cuestionario destinado a cuantificar los síntomas relacionados con el PPCS; Mide 16 síntomas que se experimentan comúnmente después de una conmoción cerebral. Es una comparación de los niveles premórbidos con los niveles de las últimas 24 horas (35). Los pacientes calificarán cada uno de los 16 síntomas de 0 (no experimentado en absoluto) a 4 (un problema grave). Cuando se califican los 16 síntomas, la puntuación general se calcula sumando las puntuaciones. Una puntuación más alta se asocia con una mayor gravedad esperada del PPCS (41). Las primeras tres preguntas se refieren (RPQ-3) a los síntomas agudos típicos, mientras que las preguntas 4 a 16 (RPQ-13) se refieren a los síntomas posteriores que se manifiestan después de días o semanas (41).

• Secundario

  • El historial de TBI/conmoción cerebral se evaluará utilizando la herramienta del estado de Ohio, un cuestionario de autoinforme sobre el historial de lesiones en la cabeza y el cuello a lo largo de su vida.
  • Además, monitorearemos los eventos adversos de acuerdo con las pautas generales, aunque no hemos encontrado evidencia de que la CrM deba tener efectos adversos en la dosis administrada (9). Posibles factores de confusión
• El peso corporal se medirá al inicio, a la mitad de la intervención y 1 semana después del final de la intervención. Estas mediciones se realizan para garantizar que los cambios en el peso corporal no afecten los resultados, ya que los cambios en el peso corporal son comunes con la suplementación con CrM.
• La actividad física será autoinformada en horas/semana durante todo el período de estudio, ya que puede ser un factor relevante a medir. En el estudio piloto no evaluaremos los factores de riesgo, pero en el futuro estudio RCT, evaluaremos los factores de riesgo generalmente aceptados. Se evaluará la confiabilidad interna de las escalas estadísticas y se estimará el alfa de Cronbach. Aplicaremos pruebas t no pareadas para evaluar las diferencias de puntuación media al inicio y pruebas de chi-cuadrado para la distribución por sexo. Las diferencias a lo largo del tiempo se explorarán mediante pruebas t de muestras pareadas. Aplicando la d de Cohen, los tamaños del efecto se derivarán calculando las diferencias medias y las desviaciones estándar. Para evaluar las diferencias en los resultados entre grupos, emplearemos regresión lineal mixta. Todos los análisis estadísticos se realizarán utilizando SPSS para Windows (IBM Corp., 2018., Versión 25.0., Armonk, NY). Discusión Este estudio será el primero, hasta donde sabemos, en investigar el efecto de CrM en PPCS. Nuestra hipótesis es que la suplementación con CrM reducirá el número y la gravedad del PPCS medido mediante el cuestionario de síntomas posconmoción autoinformado llamado RPQ. El corto período de estudio impedirá sacar conclusiones sobre el impacto a largo plazo. Además, este estudio no aclarará si la CrM es eficaz en la fase aguda de una lesión cerebral leve, como una conmoción cerebral. Por tanto, este estudio piloto servirá, además, como paso metodológico antes de investigar la CrM como posible tratamiento en poblaciones más grandes. Si el ECA a gran escala puede dilucidar que la CrM es eficaz en el tratamiento de pacientes con PPCS, esto podría tener un impacto significativo en los cursos de tratamiento ofrecidos por el sistema sanitario y, posteriormente, en el bienestar de los pacientes. Difusión Los investigadores tienen la intención de enviar los resultados de su estudio para su publicación en revistas revisadas por pares y difundir los hallazgos mediante presentaciones en reuniones/conferencias académicas. Declaración de ética Este protocolo fue aprobado por el Comité Nacional de Ética en Investigación en Salud (97508) y por la Agencia Danesa de Protección de Datos 11.651. El estudio está registrado en Clinicaltrials.gov. con el identificador NCT05562232. El estudio seguirá los principios éticos para la investigación médica con seres humanos de la Declaración de Helsinki, adoptada por la 18.ª Asamblea General de la Asociación Médica Mundial (42), que fueron revisados ​​por última vez en la 64.ª Asamblea General de la Asociación en Fortaleza, Brasil, en Octubre de 2013. Antes de participar, los pacientes serán informados del proyecto y su propósito, tanto verbalmente como por escrito. Las respuestas a los cuestionarios constituyen un consentimiento voluntario a la participación; esto se aplicará tanto para la línea de base como para el seguimiento. Los participantes deberán firmar una declaración de consentimiento para garantizar que sean plenamente conscientes de en qué aceptan participar, los riesgos asociados y lo que pueden ganar con el estudio. Los participantes serán libres de retirarse del estudio en cualquier momento sin dar ninguna explicación; si deciden hacerlo, sus datos no formarán parte del análisis final. Los datos se ingresarán en el sistema de gestión de ensayos clínicos en línea SurveyXact. Los participantes recibirán un número de registro tan pronto como se consideren elegibles para el estudio para garantizar su anonimato. Todos los identificadores personales se eliminarán o disfrazarán durante el análisis para impedir la identificación personal. No se esperan riesgos ni efectos secundarios nocivos del estudio, ya que no se han informado riesgos ni efectos secundarios nocivos de la suplementación con CrM, incluso con más de 1 año de uso (43). Además, no se espera que la suplementación con CrM cause ninguna molestia a los participantes. Contribuciones de los autores RB: conceptualización, curación de datos, análisis formal, investigación, metodología, validación, redacción-borrador original, redacción-revisión y edición. MM: conceptualización, curación de datos, análisis formal, metodología, validación, redacción-revisión y edición. Todos los autores contribuyeron al artículo y aprobaron la versión enviada. Conflicto de intereses Los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia de relaciones comerciales o financieras que pudieran interpretarse como un potencial conflicto de intereses.