Effekt af kreatinmonohydrat på vedvarende post-hjernerystelsessymptomer

Introduktion Mild traumatisk hjerneskade (mTBI), som bruges i flæng med 'hjernerystelse' i litteraturen (1), er en betydelig offentlig bekymring. Det anslås, at mellem 0,6 og 1,2% af den generelle befolkning vil lide af en mTBI hvert år (2, 3), hvilket repræsenterer 48-96 millioner mennesker på globalt plan. Af disse patienter vil anslået 10-30 % lide af vedvarende post-hjernerystelsessymptomer (PPCS) (4, 5). Disse symptomer omfatter typisk hovedpine, dårlig koncentration, hukommelsesproblemer, træthed, søvnbesvær, svimmelhed, irritabilitet og nervøsitet eller angst (4, 6). PPCS er ikke kun et sundhedsproblem, men også et socioøkonomisk problem (7). Data fra Fallesen et al. (7) afslørede, at lønnen for en hjernerystelsespatient i Danmark 5 år efter deres hjernerystelse faldt 4,2 % og var forbundet med en øget risiko for at blive arbejdsløs. Til dato er der ikke gjort en enkelt behandlingsmulighed tilgængelig med garanteret succes; derfor er kosttilskud et alternativ. Ernæringstilskuddet kreatinmonohydrat (CrM) er et af de mest populære ergogene hjælpemidler på markedet blandt professionelle og amatøratleter (8). Det bruges mest til udvikling af muskelmasse, da kreatin primært findes i skeletmuskulaturen (9). Omtrent 5 % af kroppens kreatin fordeles i hjernen og testiklerne (9). Da mTBI ændrer hjernens metabolisme (10-12), kan kreatintilskud være gavnligt for patienter med PPCS (13). Selvom undersøgelser har vist lidt evidens for ændringer i hjernekreatin i den akutte fase (13). Dette understøttes yderligere af en undersøgelse, der tyder på, at kreatintilskud kan reducere sværhedsgraden af ​​mild hjernerystelse i dyremodeller (14). Desuden, fordi enzymet kreatinkinase (CK), som er involveret i ATP-energisystemet, også har en hjernespecifik isoform (BB-CK) (15), kan kreatin være en relevant komponent i energisystemet i centralnervesystemet ( 16). Derudover tyder flere undersøgelser på, at kreatintilskud øger cellulær energitilgængelighed (17). Kreatin er blevet rapporteret at øge hjernens phosphocreatin indhold med så meget som 15%, hvilket igen forbedrer de metaboliske processer i hjernen (14, 18-21). CrM er blevet beskrevet som et potent anti-inflammatorisk molekyle (22, 23). Det har vist sig at reducere cytotoksiske virkninger i celler, der har gennemgået oxidativ skade uden at påvirke antioxidant enzymaktivitet (23), og det har også vist sig at hæmme den reaktive oxygenarter-inducerede dannelse af mitokondrielle permeabilitetsovergangsporer i levermitokondrier hos mus (22). Desuden ser hjernerystelse ud til at øge inflammationen i hjernen (24), og denne inflammation er blevet antaget at korrelere med hjernerystelsens symptomatologi og varighed (25). Selvom forskning inden for recovery er knap, ser neuroinflammation ud til at spille en afgørende rolle i patofysiologien af ​​hjernerystelse (24). Dette berettiger håb om et fald i post-hjernerystelsessymptomer efter CrM-tilskud. Andre undersøgelser har indikeret, at CrM forbedrer kognitiv funktion, herunder træthed (26), arbejdshukommelse (27, 28) og humørtilstand (17), som alle er symptomer forbundet med PPCS (4). Yderligere beviser tyder på, at kreatintilskud kan hjælpe med kronisk træthed (17), depression (29) og angst (17). Derfor kan CrM være nyttig i behandlingen af ​​PPCS. I øjeblikket er der ingen brugbar behandlingsmulighed for PPCS-patienter. Men hvis CrM-tilskud viser positive resultater, vil patienter, der lider af PPCS, være i stand til at reducere deres symptomer på en forholdsvis nem og billig måde. Formålet med denne undersøgelse er at undersøge, om CrM som supplement reducerer antallet og sværhedsgraden af ​​symptomer hos patienter med PPCS gennem selvrapporterede post-hjernerystelsessymptomer spørgeskemaer. Metoder og analyse Studiedesign Pilotstudiet vil blive udført som et randomiseret kontrolleret forsøg i overensstemmelse med SPIRIT retningslinjerne (30). Undersøgelsen vil omfatte en bekvemmelighedsprøve på 45 patienter. Patienterne vil blive tilfældigt allokeret til enten en kontrolgruppe (CG), placebogruppe (PLA) eller interventionsgruppe (INT), med 15 patienter i hver gruppe. Da der har været for få randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) til at etablere en stikprøvestørrelse gennem effektberegninger, vil denne pilotundersøgelse blive brugt til at etablere en prøvestørrelse for en fremtidig RCT. Undersøgelsen vil være dobbeltblindet, det vil sige, at deltagerne, personalet og efterforskerne vil være uvidende om den behandlingsgruppe, patienterne er allokeret til. Ydermere vil randomiseringsprocessen bestå af en ernæringsekspert, der ikke på anden måde er tilknyttet undersøgelsen, som tilfældigt vil allokere hver deltager til en gruppe, indtil den ønskede stikprøvestørrelse er nået. Ernæringseksperten, der er ansvarlig for dette trin, vil også distribuere enten placebo eller CrM til deltagerne i hver af disse grupper. CG vil ikke modtage anden behandling end sædvanlig behandling. PLA og INT vil begge modtage et pulver, der skal indtages. PLA vil modtage et pulver, der ligner CrM i udseende, men uden nogen tilsyneladende næringsværdi. INT vil modtage CrM. Fremgangsmåde Da både PLA og INT er indgrebene, vil de følge den samme protokol for indtagelse: 5g pr. dag i 7 uger. Alle 5g vil blive indtaget på én gang (9). Denne protokol er blevet valgt i stedet for de mere almindelige 0,3 g/dag for den første uge indtaget fem gange i løbet af dagen (9). I andre undersøgelser af CrM og hjernen var 5g pr. dag også den valgte strategi (31, 32). Imidlertid indikerer undersøgelser af CrM i musklerne, at begge protokoller tillader det samme respons efter 28 dage (9), og en ladningsfase er ikke påkrævet (33). Desuden har nogle undersøgelser brugt denne protokol med kreatintilskud og rapporteret øget kognitiv funktion (27, 34). Vores grund til at vælge 5g/dag over 7 uger var at øge compliance og mindske risikoen for ubehag ved højt CrM-indtag. Et indtag fem gange om dagen i den første uge er krævende og vil sandsynligvis resultere i, at nogle deltagere stopper undersøgelsen. I midtfasen af ​​undersøgelsen vil alle baseline-målinger blive gentaget. Længden af ​​interventionen er 7 uger. Efter de 7 uger vil alle baseline-målinger blive gentaget (se tabel 1). En uge efter sidste indtagelse vil målingerne blive udført en sidste gang. Ved uge 8 vil hver deltager blive spurgt, om de troede, de havde fået placebo eller CrM for at afgøre, hvor stor en effekt placeboen vil have på resultaterne. CG vil modtage standardbehandling. Men så vidt vi ved, er der ingen almindeligt accepteret beskrivelse af standardbehandling for PPCS i litteraturen. Generelt vil disse deltagere blive rådet til at fortsætte med daglige faste rutiner i løbet af de 7 uger. Tidslinje for undersøgelse Tabel 1. Deltagere og rekruttering Studiepopulationen vil være patienter, der har oplevet PPCS i 6-12 måneder ved start af deltagelse. Deltagerne vil blive rekrutteret gennem sociale medier og 14 neurologiske ambulatorier i Danmark. Ved starten af ​​undersøgelsen vil deltagerne være mellem 25 og 35 år. Dette vil gøre befolkningen ensartet med hensyn til alder, og vi vil undgå de fysiske og kognitive udfordringer forbundet med tidlig barndom og unge (37-39), degenerationen af ​​fysisk kapacitet, der begynder ved cirka 35 års alderen (39), og det kognitive fald. der begynder omkring samme tid (40). Deltagernes antropometri vil bestå af alder (år), køn (mand/kvinde), højde (cm), kropsmasse (kg), periode med PPCS (måneder) og træningsstatus (timer/uge). Inklusionskriterier

• Diagnose af hjernerystelse/let traumatisk hjerneskade (1) fra enten skadestuen eller praktiserende læge med symptomer i minimum 6 måneder og højst 12 måneder før inklusionens start.
• Alder mellem 25 og 35 år. Eksklusionskriterier
• Eliteatleter og folk, der normalt er fysisk aktive i mere end 10 timer om ugen i gennemsnit. • Deltagelse i andre interventioner/behandlinger ud over denne undersøgelse.
• Graviditet.
• Moderat eller svær traumatisk hjerneskade.
• Aktuelt indtag af CrM. Resultater

• Primær

  o PPCS vil blive målt ved hjælp af Rivermead Post-Concussion Symptoms Questionnaire (RPQ). RPQ er et spørgeskema beregnet til at kvantificere symptomer relateret til PPCS; den måler 16 almindeligt oplevede symptomer efter hjernerystelse. Det er en sammenligning af præ-morbide niveauer med niveauer inden for de sidste 24 timer (35). Patienterne vil score hvert af de 16 symptomer fra 0 (ikke oplevet overhovedet) til 4 (et alvorligt problem). Når alle 16 symptomer er scoret, beregnes den samlede score ved at lægge scorerne sammen. En højere score er forbundet med en større forventet sværhedsgrad af PPCS (41). De første tre spørgsmål vedrører (RPQ-3) de typiske akutte symptomer, mens spørgsmål 4-16 (RPQ-13) vedrører de senere symptomer, der viser sig efter dage eller uger (41).

• Sekundær

  • TBI/hjernerystelse historie vil blive vurderet ved hjælp af Ohio State-værktøjet, et selvrapporterende spørgeskema vedrørende livshistorie med hoved- og nakkeskader.
  • Ydermere vil vi overvåge bivirkninger i overensstemmelse med generelle retningslinjer, selvom vi ikke har fundet evidens for, at CrM skulle have nogen bivirkninger i den givne dosis (9). Potentielle bidragydere
• Kropsvægten vil blive målt ved baseline, halvvejs gennem interventionen og 1 uge efter afslutningen af ​​interventionen. Disse målinger udføres for at sikre, at ændringer i kropsvægt ikke påvirker resultaterne, da ændringer i kropsvægt er almindelige med CrM-tilskud.
• Fysisk aktivitet vil blive selvrapporteret i timer/uge gennem hele studieperioden, da dette kan være en relevant faktor at måle. I pilotstudiet vil vi ikke vurdere risikofaktorerne, men i det fremtidige RCT-studie vil vi vurdere generelt accepterede risikofaktorer. Statistikskalaer vil blive vurderet for intern reliabilitet, og Cronbachs alfa vil blive estimeret. Vi vil anvende uparrede t-tests til at vurdere gennemsnitsscoreforskelle ved baseline og chi-square test for kønsfordeling. Forskelle over tid vil blive udforsket ved hjælp af parrede prøve t-tests. Ved at anvende Cohens d, vil effektstørrelser blive udledt ved at beregne middelforskelle og standardafvigelser. For at vurdere forskelle i resultater mellem grupper, vil vi anvende lineær blandet regression. Alle statistiske analyser vil blive udført ved hjælp af SPSS til Windows (IBM Corp., 2018., Version 25.0., Armonk, NY). Diskussion Denne undersøgelse vil være den første, så vidt vi ved, til at undersøge effekten af ​​CrM på PPCS. Vi antager, at CrM-tilskud vil reducere antallet og sværhedsgraden af ​​PPCS målt gennem det selvrapporterede spørgeskema efter hjernerystelsesymptomer kaldet RPQ. Den korte undersøgelsesperiode vil forhindre konklusioner om langsigtede virkninger. Desuden vil denne undersøgelse ikke belyse, om CrM er effektiv i den akutte fase af en mild hjerneskade, såsom hjernerystelse. Dette pilotstudie vil derfor derudover fungere som en metodisk stepstone før undersøgelse af CrM som en mulig behandling i større populationer. Hvis den store RCT kan belyse, at CrM er effektiv i behandlingen af ​​patienter med PPCS, kan dette have en væsentlig betydning for de behandlingsforløb, som sundhedsvæsenet tilbyder og efterfølgende på patienternes velbefindende. Formidling Investigatorerne har til hensigt at indsende deres undersøgelsesresultater til publicering i peer-reviewede tidsskrifter og at formidle resultaterne via præsentation på akademiske møder/konferencer. Etikerklæring Denne protokol er godkendt af Den Nationale Komité for Sundhedsforskningsetisk (97508) og af Datatilsynet 11.651. Studiet er registreret på clinicaltrials.gov med identifikationen NCT05562232. Undersøgelsen vil følge de etiske principper for medicinsk forskning, der involverer menneskelige forsøgspersoner i Helsinki-erklæringen, vedtaget af World Medical Associations 18. generalforsamling (42), som sidst blev revideret på foreningens 64. generalforsamling i Fortaleza, Brasilien, i oktober 2013. Inden deltagelse vil patienterne blive informeret om projektet og dets formål både mundtligt og skriftligt. Svar på spørgeskemaerne udgør et frivilligt samtykke til deltagelse; dette vil blive anvendt til både baseline og opfølgning. Deltagerne vil blive bedt om at underskrive en samtykkeerklæring for at sikre, at de er fuldt ud klar over, hvad de accepterer at deltage i, de tilknyttede risici, og hvad de kan få ud af undersøgelsen. Deltagerne kan til enhver tid trække sig ud af undersøgelsen uden at give en forklaring; hvis de vælger at gøre det, vil deres data ikke indgå i den endelige analyse. Data vil blive indtastet i SurveyXact Online Clinical Trial Management System. Deltagerne vil modtage et registreringsnummer, så snart de anses for at være kvalificerede til undersøgelsen for at sikre deres anonymitet. Alle personlige identifikatorer vil blive fjernet eller skjult under analysen for at udelukke personlig identifikation. Der er ingen forventede risici eller skadelige bivirkninger fra undersøgelsen, da der ingen rapporterede risici eller skadelige bivirkninger ved CrM-tilskud, selv med over 1 års brug (43). Endvidere forventes CrM-tilskud ikke at forårsage ubehag for deltagerne. Forfatterbidrag RB: konceptualisering, datakuration, formel analyse, undersøgelse, metodologi, validering, skrive-originalt udkast, skrive-gennemgang og redigering. MM: konceptualisering, datakuration, formel analyse, metodologi, validering, skrivning-gennemgang og redigering. Alle forfattere bidrog til artiklen og godkendte den indsendte version. Interessekonflikt Forfatterne erklærer, at undersøgelsen blev udført i fravær af nogen kommercielle eller finansielle relationer, der kunne opfattes som en potentiel interessekonflikt.