Effetto della creatina monoidrato sui sintomi post-commotivi persistenti

Introduzione La lesione cerebrale traumatica lieve (mTBI), che in letteratura viene utilizzata in modo intercambiabile con "commozione cerebrale" (1), costituisce una significativa preoccupazione pubblica. Si stima che tra lo 0,6 e l’1,2% della popolazione generale soffrirà ogni anno di un mTBI (2, 3), che rappresenta 48-96 milioni di persone su scala globale. Di questi pazienti, circa il 10-30% soffrirà di sintomi post-commotivi persistenti (PPCS) (4, 5). Questi sintomi includono tipicamente mal di testa, scarsa concentrazione, problemi di memoria, affaticamento, difficoltà di sonno, vertigini, irritabilità e sensazione di nervosismo o ansia (4, 6). La PPCS non è solo un problema sanitario, ma anche un problema socioeconomico (7). Dati provenienti da Fallesen et al. (7) hanno rivelato che il salario di un paziente con commozione cerebrale in Danimarca 5 anni dopo la commozione cerebrale è diminuito del 4,2% ed è stato associato ad un aumento del rischio di diventare disoccupato. Ad oggi, non è stata resa disponibile alcuna opzione terapeutica con successo garantito; pertanto, gli integratori alimentari rappresentano un'alternativa. L'integratore nutrizionale creatina monoidrato (CrM) è uno degli aiuti ergogenici più popolari sul mercato tra gli atleti professionisti e dilettanti (8). Viene utilizzata principalmente nello sviluppo della massa muscolare, poiché la creatina si trova principalmente nel muscolo scheletrico (9). Circa il 5% della creatina del corpo è distribuita nel cervello e nei testicoli (9). Poiché l'mTBI altera il metabolismo del cervello (10-12), l'integrazione di creatina potrebbe essere utile per i pazienti affetti da PPCS (13). Sebbene gli studi abbiano mostrato poche prove di alterazioni della creatina cerebrale nella fase acuta (13). Ciò è ulteriormente supportato da uno studio che suggerisce che l'integrazione di creatina può ridurre la gravità di commozioni cerebrali lievi in ​​modelli animali (14). Inoltre, poiché l’enzima creatina chinasi (CK), coinvolto nel sistema energetico dell’ATP, ha anche un’isoforma specifica del cervello (BB-CK) (15), la creatina può essere un componente rilevante del sistema energetico del sistema nervoso centrale ( 16). Inoltre, diversi studi suggeriscono che l’integrazione di creatina aumenta la disponibilità di energia cellulare (17). È stato riportato che la creatina aumenta il contenuto di fosfocreatina nel cervello fino al 15%, il che a sua volta migliora i processi metabolici del cervello (14, 18-21). La CrM è stata descritta come una potente molecola antinfiammatoria (22, 23). È stato dimostrato che riduce gli effetti citotossici nelle cellule che hanno subito danni ossidativi senza influenzare l'attività degli enzimi antiossidanti (23), ed è stato anche dimostrato che inibisce la formazione indotta da specie reattive dell'ossigeno di pori di transizione della permeabilità mitocondriale nei mitocondri epatici dei topi (22). Inoltre, la commozione cerebrale sembra aumentare l'infiammazione nel cervello (24), e si ipotizza che questa infiammazione sia correlata alla sintomatologia e alla durata della commozione cerebrale (25). Anche se la ricerca nel campo del recupero è scarsa, la neuroinfiammazione sembra svolgere un ruolo vitale nella fisiopatologia delle commozioni cerebrali (24). Ciò giustifica la speranza di una diminuzione dei sintomi post-commotivi dopo l’integrazione di CrM. Altri studi hanno indicato che il CrM migliora le funzioni cognitive, inclusa l'affaticamento (26), la memoria di lavoro (27, 28) e lo stato dell'umore (17), che sono tutti sintomi associati alla PPCS (4). Ulteriori prove suggeriscono che l’integrazione di creatina può aiutare con l’affaticamento cronico (17), la depressione (29) e l’ansia (17). Pertanto, il CrM può essere utile nel trattamento della PPCS. Attualmente non esiste alcuna opzione terapeutica praticabile per i pazienti con PPCS. Tuttavia, se l’integrazione di CrM mostrasse risultati positivi, i pazienti affetti da PPCS sarebbero in grado di ridurre i loro sintomi in un modo relativamente semplice ed economico. Lo scopo di questo studio è indagare se il CrM come integratore riduce il numero e la gravità dei sintomi nei pazienti con PPCS attraverso questionari sui sintomi post-commozione cerebrale auto-riportati. Metodi e analisi Disegno dello studio Lo studio pilota sarà condotto come studio randomizzato e controllato in conformità con le linee guida SPIRIT (30). Lo studio includerà un campione di convenienza di 45 pazienti. I pazienti verranno assegnati in modo casuale a un gruppo di controllo (CG), un gruppo placebo (PLA) o un gruppo di intervento (INT), con 15 pazienti in ciascun gruppo. Poiché sono stati condotti troppo pochi studi randomizzati controllati (RCT) per stabilire una dimensione del campione attraverso calcoli di potenza, questo studio pilota verrà utilizzato per stabilire una dimensione del campione per un futuro RCT. Lo studio sarà in doppio cieco, ovvero i partecipanti, il personale e i ricercatori, non saranno a conoscenza del gruppo di trattamento a cui sono assegnati i pazienti. Inoltre, il processo di randomizzazione prevederà che un nutrizionista non altrimenti associato allo studio assegnerà casualmente ciascun partecipante a un gruppo fino al raggiungimento della dimensione del campione desiderata. Il nutrizionista incaricato di questa fase distribuirà anche il placebo o il CrM ai partecipanti di ciascuno di questi gruppi. CG non riceverà alcun trattamento diverso dal trattamento abituale. PLA e INT riceveranno entrambi una polvere che dovrà essere ingerita. Il PLA riceverà una polvere simile nell'aspetto al CrM, ma senza alcun valore nutrizionale apparente. INT riceverà CrM. Procedura Poiché sia ​​PLA che INT sono gli interventi, seguiranno lo stesso protocollo per l'ingestione: 5 g al giorno per 7 settimane. Tutti i 5 g verranno ingeriti contemporaneamente (9). Questo protocollo è stato scelto al posto del più comune 0,3 g/giorno per la prima settimana ingerito cinque volte durante il giorno (9). Anche in altri studi sul CrM e sul cervello, la strategia scelta è stata di 5 g al giorno (31, 32). Tuttavia, gli studi sulla CrM nei muscoli indicano che entrambi i protocolli illeciti la stessa risposta a 28 giorni (9) e non è necessaria una fase di carico (33). Inoltre, alcuni studi hanno utilizzato questo protocollo con l'integrazione di creatina e hanno riportato un aumento della funzione cognitiva (27, 34). Il motivo per cui abbiamo scelto 5 g/giorno per 7 settimane è stato quello di aumentare la compliance e diminuire il rischio di disagio con un’elevata assunzione di CrM. Un'assunzione cinque volte al giorno per la prima settimana è impegnativa e probabilmente porterebbe alcuni partecipanti ad abbandonare lo studio. Nella fase intermedia dello studio, tutte le misurazioni di base verranno ripetute. La durata dell'intervento è di 7 settimane. Dopo le 7 settimane, tutte le misurazioni di base verranno ripetute (vedere Tabella 1). Una settimana dopo l'ultima ingestione, le misurazioni verranno eseguite un'ultima volta. All'appuntamento della settimana 8, a ogni partecipante verrà chiesto se pensava di aver ricevuto un placebo o un CrM per determinare quanto grande sarà l'effetto del placebo sui risultati. CG riceverà cure standard. Tuttavia, a nostra conoscenza, in letteratura non esiste una descrizione comunemente accettata della cura standard per la PPCS. In generale, a questi partecipanti verrà consigliato di continuare con la regolare routine quotidiana durante le 7 settimane. Cronologia dello studio Tabella 1. Partecipanti e reclutamento La popolazione dello studio sarà costituita da pazienti che hanno manifestato PPCS per 6-12 mesi all'inizio della partecipazione. I partecipanti saranno reclutati attraverso i social media e 14 ambulatori neurologici in Danimarca. All'inizio dello studio, i partecipanti avranno un'età compresa tra i 25 ei 35 anni. Ciò renderà la popolazione omogenea per quanto riguarda l’età ed eviteremo le sfide fisiche e cognitive legate alla prima infanzia e all’adolescenza (37-39), la degenerazione delle capacità fisiche che inizia intorno ai 35 anni (39) e il declino cognitivo che inizia più o meno nello stesso periodo (40). I dati antropometrici dei partecipanti consisteranno in età (anni), sesso (maschio/femmina), altezza (cm), massa corporea (kg), periodo con PPCS (mesi) e stato di allenamento (ore/settimana). Criteri di inclusione

• Diagnosi di commozione cerebrale/lesione cerebrale traumatica lieve (1) dal pronto soccorso o dal medico di base, con sintomi per un minimo di 6 mesi e un massimo di 12 mesi prima dell'inizio dell'inclusione.
• Età compresa tra 25 e 35 anni. Criteri di esclusione
• Atleti d'élite e persone che normalmente sono fisicamente attive in media per più di 10 ore a settimana. • Partecipazione ad altri interventi/trattamenti oltre questo studio.
• Gravidanza.
• Lesione cerebrale traumatica moderata o grave.
• Consumo attuale di CrM. Risultati

• Primario

  o Il PPCS verrà misurato utilizzando il questionario sui sintomi post-commozione cerebrale Rivermead (RPQ). L'RPQ è un questionario destinato a quantificare i sintomi correlati alla PPCS; misura 16 sintomi comunemente riscontrati a seguito di una commozione cerebrale. Si tratta di un confronto dei livelli pre-morbosi con i livelli nelle ultime 24 ore (35). I pazienti assegneranno un punteggio a ciascuno dei 16 sintomi da 0 (non manifestato affatto) a 4 (un problema grave). Quando vengono valutati tutti i 16 sintomi, il punteggio complessivo viene calcolato sommando i punteggi. Un punteggio più alto è associato ad una maggiore gravità attesa della PPCS (41). Le prime tre domande riguardano (RPQ-3) i sintomi acuti tipici, mentre le domande 4-16 (RPQ-13) riguardano i sintomi tardivi che si manifestano dopo giorni o settimane (41).

• Secondario

  • La storia di trauma cranico/commozione cerebrale sarà valutata utilizzando lo strumento Ohio State, un questionario di autovalutazione riguardante la storia di lesioni alla testa e al collo nel corso della vita.
  • Inoltre, monitoreremo gli eventi avversi in linea con le linee guida generali, anche se non abbiamo trovato prove che il CrM dovrebbe avere effetti avversi nella dose somministrata (9). Potenziali confondenti
• Il peso corporeo sarà misurato al basale, a metà dell'intervento e 1 settimana dopo la fine dell'intervento. Queste misurazioni vengono eseguite per garantire che i cambiamenti nel peso corporeo non influiscano sui risultati, poiché i cambiamenti nel peso corporeo sono comuni con l'integrazione di CrM.
• L'attività fisica verrà auto-riferita in ore/settimana durante tutto il periodo di studio, poiché questo può essere un fattore rilevante da misurare. Nello studio pilota non valuteremo i fattori di rischio, ma nel futuro studio RCT valuteremo i fattori di rischio generalmente accettati. Verrà valutata l'affidabilità interna delle scale statistiche e verrà stimato l'alfa di Cronbach. Applicheremo test t non appaiati per valutare le differenze di punteggio medio al basale e test chi quadrato per la distribuzione del sesso. Le differenze nel tempo verranno esplorate utilizzando test t per campioni appaiati. Applicando la d di Cohen, le dimensioni dell'effetto saranno derivate calcolando le differenze medie e le deviazioni standard. Per valutare le differenze nei risultati tra i gruppi, utilizzeremo la regressione mista lineare. Tutte le analisi statistiche verranno eseguite utilizzando SPSS per Windows (IBM Corp., 2018., Versione 25.0., Armonk, NY). Discussione Questo studio sarà il primo, a nostra conoscenza, a indagare l'effetto del CrM sul PPCS. Ipotizziamo che l'integrazione di CrM ridurrà il numero e la gravità della PPCS misurata attraverso il questionario sui sintomi post-commozione cerebrale auto-riportato chiamato RPQ. Il breve periodo di studio impedirà di trarre conclusioni sull’impatto a lungo termine. Inoltre, questo studio non chiarirà se il CrM sia efficace nella fase acuta di una lieve lesione cerebrale, come una commozione cerebrale. Questo studio pilota servirà quindi, inoltre, come pietra miliare metodologica prima di studiare il CrM come possibile trattamento in popolazioni più ampie. Se un RCT su larga scala potesse chiarire che il CrM è efficace nel trattamento dei pazienti con PPCS, ciò potrebbe avere un impatto significativo sui percorsi di trattamento offerti dal sistema sanitario e di conseguenza sul benessere dei pazienti. Disseminazione I ricercatori intendono presentare i risultati del loro studio per la pubblicazione in riviste sottoposte a revisione paritaria e diffondere i risultati tramite presentazione a riunioni/conferenze accademiche. Dichiarazione etica Il presente protocollo è stato approvato dal Comitato nazionale per l'etica della ricerca sanitaria (97508) e dall'Agenzia danese per la protezione dei dati 11.651. Lo studio è registrato su clinictrials.gov con l'identificativo NCT05562232. Lo studio seguirà i principi etici per la ricerca medica che coinvolge soggetti umani della Dichiarazione di Helsinki, adottati dalla 18a Assemblea Generale dell'Associazione Medica Mondiale (42), che sono stati aggiornati l'ultima volta alla 64a Assemblea Generale dell'Associazione a Fortaleza, in Brasile, nel ottobre 2013. Prima della partecipazione, i pazienti verranno informati del progetto e del suo scopo, sia verbalmente che per iscritto. La risposta ai questionari costituisce consenso volontario alla partecipazione; questo verrà applicato sia al basale che al follow-up. Ai partecipanti verrà richiesto di firmare una dichiarazione di consenso per garantire che siano pienamente consapevoli di ciò a cui accettano di partecipare, dei rischi associati e di ciò che possono ottenere dallo studio. I partecipanti saranno liberi di recedere dallo studio in qualsiasi momento senza fornire spiegazioni; se scelgono di farlo, i loro dati non faranno parte dell'analisi finale. I dati verranno inseriti nel sistema di gestione degli studi clinici online SurveyXact. I partecipanti riceveranno un numero di registrazione non appena saranno ritenuti idonei per lo studio per garantire il loro anonimato. Tutti gli identificatori personali verranno rimossi o mascherati durante l'analisi per precludere l'identificazione personale. Non sono previsti rischi o effetti collaterali dannosi dallo studio, poiché non sono stati segnalati rischi o effetti collaterali dannosi dell'integrazione di CrM, anche con più di 1 anno di utilizzo (43). Inoltre, non si prevede che l’integrazione di CrM causi alcun disagio ai partecipanti. Contributi dell'autore RB: concettualizzazione, data curation, analisi formale, indagine, metodologia, validazione, scrittura-bozza originale, scrittura-revisione e editing. MM: concettualizzazione, data curation, analisi formale, metodologia, validazione, scrittura-revisione e editing. Tutti gli autori hanno contribuito all'articolo e hanno approvato la versione presentata. Conflitto di interessi Gli autori dichiarano che la ricerca è stata condotta in assenza di rapporti commerciali o finanziari che possano essere interpretati come potenziale conflitto di interessi.