지속적인 뇌진탕 후 증상에 대한 모노크레아틴의 효과

서론 문헌(1)에서 '뇌진탕'과 같은 의미로 사용되는 경미한 외상성 뇌손상(mTBI)은 대중의 중요한 관심사입니다. 매년 일반 인구의 0.6~1.2%가 mTBI를 겪는 것으로 추산되며(2, 3), 이는 전 세계적으로 4,800~9,600만명에 해당합니다. 이들 환자 중 약 10-30%는 지속적인 뇌진탕 후 증상(PPCS)을 겪게 됩니다(4, 5). 이러한 증상에는 일반적으로 두통, 집중력 저하, 기억력 문제, 피로, 수면 장애, 현기증, 과민성, 긴장감 또는 불안감 등이 포함됩니다(4, 6). PPCS는 건강 문제일 뿐만 아니라 사회경제적 문제이기도 하다(7). Fallesen 등의 데이터. (7)은 뇌진탕 발생 후 5년이 지난 덴마크의 뇌진탕 환자의 급여가 4.2% 감소했으며 실직 위험 증가와 관련이 있음을 밝혔습니다. 현재까지 성공을 보장할 수 있는 단일 치료 옵션은 없습니다. 따라서 영양 보충제가 대안이 됩니다. 영양 보충제인 크레아틴 일수화물(CrM)은 프로 및 아마추어 운동선수들 사이에서 시중에서 가장 인기 있는 운동 촉진 보조제 중 하나입니다(8). 크레아틴은 주로 골격근에서 발견되므로 근육량의 발달에 주로 사용됩니다(9). 신체 크레아틴의 약 5%는 뇌와 고환에 분포됩니다(9). mTBI가 뇌의 신진대사를 변경하므로(10-12), 크레아틴 보충은 PPCS 환자에게 유익할 수 있습니다(13). 비록 연구에서 급성기의 뇌 크레아틴 변화에 대한 증거가 거의 나타나지 않았지만(13). 이는 크레아틴 보충이 동물 모델에서 경미한 뇌진탕의 심각도를 감소시킬 수 있음을 시사하는 연구에 의해 더욱 뒷받침됩니다(14). 더욱이, ATP 에너지 시스템에 관여하는 효소 크레아틴 키나제(CK)도 뇌 특이적 이소형(BB-CK)을 갖고 있기 때문에(15), 크레아틴은 중추 신경계의 에너지 시스템과 관련된 구성 요소일 수 있습니다. 16). 또한 여러 연구에서는 크레아틴 보충이 세포 에너지 가용성을 증가시키는 것으로 나타났습니다(17). 크레아틴은 뇌의 인산 크레아틴 함량을 15%까지 증가시켜 뇌의 대사 과정을 개선하는 것으로 보고되었습니다(14, 18-21). CrM은 강력한 항염증 분자로 설명되었습니다(22, 23). 이는 항산화 효소 활성에 영향을 주지 않고 산화적 손상을 받은 세포에서 세포 독성 효과를 감소시키는 것으로 나타났으며(23), 또한 생쥐의 간 미토콘드리아에서 활성 산소종에 의해 유도된 미토콘드리아 투과성 전이 기공 형성을 억제하는 것으로 나타났습니다. (22). 더욱이, 뇌진탕은 뇌의 염증을 증가시키는 것으로 보이며(24), 이 염증은 뇌진탕의 증상 및 기간과 상관관계가 있다는 가설이 세워졌습니다(25). 회복 분야에 대한 연구가 부족함에도 불구하고 신경염증은 뇌진탕의 병태생리학에서 중요한 역할을 하는 것으로 보입니다(24). 이는 CrM 보충 후 뇌진탕 후 증상이 감소할 것이라는 희망을 보장합니다. 다른 연구에서는 CrM이 PPCS와 관련된 모든 증상인 피로(26), 작업 기억(27, 28) 및 기분 상태(17)를 포함한 인지 기능을 향상시키는 것으로 나타났습니다(4). 추가적인 증거에 따르면 크레아틴 보충은 만성 피로(17), 우울증(29) 및 불안(17)에 도움이 될 수 있습니다. 따라서 CrM은 PPCS 치료에 도움이 될 수 있습니다. 현재 PPCS 환자에게는 실행 가능한 치료 옵션이 없습니다. 그러나 CrM 보충이 긍정적인 결과를 보인다면 PPCS로 고통받는 환자는 비교적 쉽고 저렴한 방법으로 증상을 줄일 수 있습니다. 이 연구의 목적은 자가 보고된 뇌진탕 후 증상 설문지를 통해 보충제로서의 CrM이 PPCS 환자의 증상 수와 심각도를 감소시키는지 여부를 조사하는 것입니다. 방법 및 분석 연구 설계 예비 연구는 SPIRIT 지침(30)에 따라 무작위 대조 시험으로 수행됩니다. 이 연구에는 45명의 환자를 대상으로 한 편의 표본이 포함될 것입니다. 환자들은 대조군(CG), 위약군(PLA), 중재군(INT)에 무작위로 배정되며, 각 그룹에는 15명의 환자가 포함됩니다. 검정력 계산을 통해 표본 크기를 설정하기에는 무작위 대조 시험(RCT)이 너무 적기 때문에 이 파일럿 연구를 사용하여 향후 RCT의 표본 크기를 설정합니다. 연구는 이중 맹검법으로 수행됩니다. 즉, 참가자, 직원 및 조사자는 환자가 할당된 치료 그룹을 알지 못합니다. 또한, 무작위화 과정은 원하는 표본 크기에 도달할 때까지 각 참가자를 무작위로 그룹에 할당할 연구와 관련되지 않은 영양사로 구성됩니다. 이 단계를 담당하는 영양사는 각 그룹의 참가자에게 위약이나 CrM을 배포합니다. CG에서는 일반적인 진료 이외의 어떠한 진료도 받지 않습니다. PLA와 INT는 모두 섭취해야 하는 분말을 받게 됩니다. PLA는 CrM과 외관상 유사하지만 영양가가 전혀 없는 분말을 받게 됩니다. INT는 CrM을 받게 됩니다. 절차 PLA와 INT 모두 중재이므로 동일한 섭취 프로토콜(7주 동안 하루 5g)을 따릅니다. 5g을 한번에 모두 섭취하게 됩니다(9). 이 프로토콜은 하루 동안 5회 섭취되는 첫 번째 주 동안 더 일반적인 0.3g/일 대신 선택되었습니다(9). CrM과 뇌에 관한 다른 연구에서도 하루 5g이 선택된 전략이었습니다(31, 32). 그러나 근육의 CrM에 대한 연구에 따르면 두 프로토콜 모두 28일에 동일한 반응을 일으키지 않으며(9) 로딩 단계가 필요하지 않습니다(33). 또한 일부 연구에서는 이 프로토콜을 크레아틴 보충과 함께 사용하여 인지 기능이 증가했다고 보고했습니다(27, 34). 7주에 걸쳐 하루 5g을 선택한 이유는 순응도를 높이고 높은 CrM 섭취로 인한 불편함의 위험을 줄이기 위해서였습니다. 첫 주 동안 하루에 5번 섭취하는 것이 까다로우며 일부 참가자가 연구를 중단할 가능성이 높습니다. 연구 중간 단계에서는 모든 기본 측정이 반복됩니다. 개입 기간은 7주이다. 7주 후에는 모든 기본 측정이 반복됩니다(표 1 참조). 마지막 섭취 1주일 후 마지막으로 측정이 수행됩니다. 8주차 약속에서 모든 참가자는 위약이 결과에 얼마나 큰 영향을 미칠지 결정하기 위해 위약이나 CrM을 받았다고 생각하는지 질문을 받게 됩니다. CG는 표준 치료를 받게 됩니다. 그러나 우리가 아는 한 문헌에는 PPCS에 대한 표준 치료에 대해 일반적으로 받아들여지는 설명이 없습니다. 일반적으로, 이러한 참가자들은 7주 동안 매일 규칙적인 일상을 계속하도록 권고받을 것입니다. 연구 타임라인 표 1. 참가자 및 모집 연구 모집단은 참여 시작 시 6~12개월 동안 PPCS를 경험한 환자가 될 것입니다. 참가자는 소셜 미디어와 덴마크 내 14개 신경 외래 진료소를 통해 모집됩니다. 연구가 시작될 때 참가자의 연령은 25세에서 35세 사이입니다. 이를 통해 인구는 연령에 따라 동질화될 것이며, 유아기 및 청소년기(37~39세)와 관련된 신체적, 인지적 어려움, 대략 35세(39세)에 시작되는 신체 능력의 퇴화, 인지 저하를 피할 수 있습니다. 같은 시간에 시작됩니다 (40). 참가자의 인체 측정은 연령(년), 성별(남성/여성), 키(cm), 체질량(kg), PPCS 사용 기간(개월) 및 훈련 상태(시간/주)로 구성됩니다. 포함 기준

• 포함 시작 전 최소 6개월에서 최대 12개월 동안 증상이 있는 응급 진료실 또는 일반의로부터 뇌진탕/경미한 외상성 뇌 손상 진단(1).
• 25세에서 35세 사이의 연령. 제외 기준
• 엘리트 운동선수 및 일반적으로 주당 평균 10시간 이상 신체 활동을 하는 사람들. • 본 연구 이외의 다른 개입/치료에 참여.
• 임신.
• 중등도 또는 중증 외상성 뇌 손상.
• 현재 CrM 섭취량. 결과

• 주요한

  o PPCS는 Rivermead 뇌진탕 후 증상 설문지(RPQ)를 사용하여 측정됩니다. RPQ는 PPCS와 관련된 증상을 정량화하기 위한 설문지입니다. 뇌진탕 후 일반적으로 경험하는 16가지 증상을 측정합니다. 이는 지난 24시간 이내의 수준과 병병 전 수준을 비교한 것입니다(35). 환자는 16가지 증상 각각에 대해 0(전혀 경험하지 않음)부터 4(심각한 문제)까지 점수를 매깁니다. 16가지 증상을 모두 점수로 매겼을 때, 그 점수를 합산하여 전체 점수를 계산합니다. 점수가 높을수록 PPCS의 예상 심각도가 더 높아집니다(41). 처음 세 가지 질문(RPQ-3)은 전형적인 급성 증상에 관한 것이고, 질문 4-16(RPQ-13)은 며칠 또는 몇 주 후에 나타나는 후기 증상에 관한 것입니다(41).

• 반성

  • TBI/뇌진탕 병력은 두경부 부상의 평생 병력에 관한 자가 보고 설문지인 오하이오 주 도구를 사용하여 평가됩니다.
  • 더욱이, CrM이 주어진 용량에서 부작용을 나타내야 한다는 증거를 찾지 못했음에도 불구하고 우리는 일반 지침에 따라 부작용을 모니터링할 것입니다(9). 잠재적 혼란자
• 체중은 기준선, 개입 중간, 개입 종료 후 1주일에 측정됩니다. 체중 변화는 CrM 보충 시 흔히 발생하므로 이러한 측정은 체중 변화가 결과에 영향을 미치지 않도록 하기 위해 수행됩니다.
• 신체 활동은 연구 기간 동안 주당 시간 단위로 자체 보고되며, 이는 측정 관련 요소가 될 수 있습니다. 파일럿 연구에서는 위험 요소를 평가하지 않지만 향후 RCT 연구에서는 일반적으로 허용되는 위험 요소를 평가할 것입니다. 내부 신뢰성을 위해 통계 척도를 평가하고 Cronbach의 알파를 추정합니다. 우리는 성별 분포에 대한 기준선 및 카이제곱 테스트의 평균 점수 차이를 평가하기 위해 짝을 이루지 않은 t-테스트를 ​​적용할 것입니다. 시간 경과에 따른 차이는 대응 표본 t-검정을 사용하여 탐색됩니다. Cohen의 d를 적용하면 효과 크기는 평균 차이와 표준 편차를 계산하여 도출됩니다. 그룹 간 결과 차이를 평가하기 위해 선형 혼합 회귀 분석을 사용합니다. 모든 통계 분석은 Windows용 SPSS(IBM Corp., 2018., 버전 25.0., Armonk, NY)를 사용하여 수행됩니다. 토론 이 연구는 우리가 아는 한 PPCS에 대한 CrM의 효과를 조사한 최초의 연구입니다. 우리는 CrM 보충이 RPQ라고 불리는 뇌진탕 후 증상 설문지를 통해 측정된 PPCS의 수와 심각도를 감소시킬 것이라는 가설을 세웠습니다. 짧은 연구 기간으로 인해 장기적인 영향에 대한 결론을 내릴 수 없습니다. 더욱이, 이 연구에서는 뇌진탕과 같은 경미한 뇌 손상의 급성기에 CrM이 효과적인지 여부를 밝히지 못할 것입니다. 따라서 이 파일럿 연구는 또한 더 많은 인구 집단에서 가능한 치료법으로 CrM을 조사하기 전에 방법론적인 단계의 역할을 할 것입니다. 대규모 RCT를 통해 CrM이 PPCS 환자 치료에 효과적이라는 것이 밝혀질 수 있다면 이는 의료 시스템에서 제공하는 치료 과정과 그에 따른 환자의 웰빙에 상당한 영향을 미칠 수 있습니다. 전파 연구자들은 연구 결과를 동료 심사 저널에 출판하기 위해 제출하고 학술 회의/회의에서 발표를 통해 결과를 전파할 계획입니다. 윤리 선언문 이 프로토콜은 국가 보건 연구 윤리 위원회(97508)와 덴마크 데이터 보호국 11.651의 승인을 받았습니다. 해당 연구는 Clinicaltrials.gov에 등록되어 있습니다. 식별자 NCT05562232를 사용합니다. 이번 연구는 세계의사협회 제18차 총회에서 채택된 헬싱키 선언(42)의 인간 피험자를 대상으로 한 의학 연구에 대한 윤리적 원칙을 따를 예정이다. 이 선언은 브라질 포르탈레자에서 열린 제64차 총회에서 마지막으로 개정됐다. 2013년 10월. 참여하기 전에 환자에게 프로젝트와 그 목적에 대해 구두 및 서면으로 통보합니다. 설문지에 대한 응답은 참여에 대한 자발적인 동의로 간주됩니다. 이는 기준선과 후속 조치 모두에 적용됩니다. 참가자는 참여하기로 동의한 내용, 관련 위험 및 연구를 통해 얻을 수 있는 내용을 완전히 인지할 수 있도록 동의 선언서에 서명해야 합니다. 참가자는 설명 없이 언제든지 연구에서 탈퇴할 수 있습니다. 그렇게 하기로 선택한 경우 해당 데이터는 최종 분석에 포함되지 않습니다. 데이터는 SurveyXact 온라인 임상시험 관리 시스템에 입력됩니다. 참가자는 익명성을 보장하기 위해 연구에 참여할 자격이 있다고 간주되는 즉시 등록 번호를 받게 됩니다. 모든 개인 식별 정보는 개인 식별을 방지하기 위해 분석 중에 제거되거나 위장됩니다. 1년 이상 사용해도 CrM 보충제에 대해 보고된 위험이나 유해한 부작용이 없으므로 연구에서 예상되는 위험이나 유해한 부작용은 없습니다(43). 또한, CrM 보충은 참가자에게 어떠한 불편함도 야기하지 않을 것으로 예상됩니다. 저자 기여 RB: 개념화, 데이터 큐레이션, 공식 분석, 조사, 방법론, 검증, 저작-원본 초안, 저작-검토 및 편집. MM: 개념화, 데이터 큐레이션, 형식적 분석, 방법론, 검증, 글쓰기 검토 및 편집. 모든 저자는 기사에 기여했으며 제출된 버전을 승인했습니다. 이해 상충 저자들은 잠재적인 이해 상충으로 해석될 수 있는 상업적 또는 재정적 관계 없이 연구가 수행되었음을 선언합니다.