肝硬変患者の治療アルゴリズムにおける超音波内視鏡（EUS）による門脈圧勾配（PPG）測定の有効性と安全性の評価。 (GPP-USE)

肝硬変は、代償期から非代償期が連続する進行性の疾患です。 門脈圧亢進症 (PH) および線維症の発症は、この臨床経過における主要な病態生理学的プロセスです。 臨床的に重要なPH（CSPH）は、腹水や静脈瘤出血などの合併症の主な要因です。 PPG は代償不全の最も強力な予測因子であり、PPG < 10 mmHg の陰性的中率は 90% です。 非選択的ベータ遮断薬 (NSBB) は、PH を低下させ、静脈瘤出血を予防する効果があることが実証されています。 NSBB の臨床効果は、HVPG 測定によって推定される PPG の大幅な減少に基づいています。 ただし、これには 2 回目の侵襲的処置が必要であり、NSBB に対する血行力学的反応には高い個人差があります。 したがって、ベータ遮断薬の恩恵を受ける可能性が高い患者を特定するツールの開発は、満たされていない臨床ニーズです。 この点において、EUS による PPG 測定は、慢性血行力学反応を予測できる可能性があり、治療を導き、単一の血行力学研究で NSBB の恩恵を受ける患者を特定する戦略として機能し、繰り返しの測定の必要性を大幅に削減します。 このプロジェクトの目的は、肝硬変と診断された患者における EUS 由来 GPP 測定 (EUS-GPP) の安全性と有効性を評価し、患者を判定するためにプロプラノロールの静脈内投与に対する EUS 由来 GPP による急性血行動態反応を評価することです。 EUS-GPP測定に基づいた戦略を使用して代償不全を防ぐための一次予防としてNSBB治療の恩恵を受けるのは誰ですか。

肝硬変の自然史は、明白な腹水（または血清腹水アルブミン勾配 [>1.1 g/dl] を伴う胸水）、脳症の発症を特徴とする、代償期から代償不全および肝不全までの連続体として説明できます（Westヘブングレード>II)、および静脈瘤出血があり、その割合は年間5〜7%です。 この代償不全により、代償期の 12 年と比較して死亡率が高くなり、生存期間中央値は 2 年となります1。

代償不全を定義する事象は、この臨床経過の主な病態生理学的プロセスとしての肝線維症と門脈圧亢進症の発症です。 肝静脈圧勾配 (HVPG) が代償不全の最も強力な予測因子であることが実証されており、10 mm Hg2 未満の HVPG の陰性的中率は 90% です。

代償性肝硬変は、臨床的に重大な門脈圧亢進症 (CSPH) の有無に基づいて 2 段階に分類できます。 臨床的に重大な門脈圧亢進症 (CSPH) は、腹水や静脈瘤出血などの合併症の主な原因です 3-4。 10 mmHg 以上の肝静脈圧勾配 (HVPG) によって診断される CSPH は、門脈圧亢進症の合併症が発症する前に存在する可能性があることに注意することが重要です。

一般に、静脈瘤のない代償性肝硬変患者の約 50 ～ 60% に CSPH が存在します 5-6 が、静脈瘤のある患者の HVPG は通常少なくとも 10 mmHg3-4 です。 HVPG >12 mmHg の患者は、静脈瘤出血のリスクがあります7。 HVPG レベルが 16 mmHg を超えると肝代償不全と死亡のリスクが増加し 8、20 mmHg を超えると制御不能な出血、早期再出血、および出血関連死亡の頻度が高くなります 3-9-10。

非選択的ベータ遮断薬（NSBB）は、門脈圧亢進症を軽減する効果と、肝硬変患者における静脈瘤出血の一次および二次予防における役割を実証しています。 NSBB による肝静脈圧勾配の低下は、静脈瘤出血や腹水のリスク低下と関連しており、細菌の転座の改善や自然発生的な細菌性腹膜炎の予防などの他の利点もあり、生存率にプラスの効果をもたらします 1,3,11,12。 13、14、15。

このような治療は非常に効果的で、利用しやすく、HVPG と代償不全の有病率を減らすことができます。

門脈圧亢進関連事象を予防するための NSBB の臨床効果は、肝静脈カテーテル法による HVPG の測定によって推定される門脈圧勾配の有意な減少、つまり「反応」に大きく依存しています。 HVPG の少なくとも 10% ～ 20% (一次予防と二次予防のどちらを考慮するかによる) または 12 mmHg 未満の低下は、出血関連事象、腹水、門脈圧亢進症の減少に関連する NSBB 治療に対する慢性的な血行動態反応を示します。生存率の向上16。 ただし、NSBB 治療に対する HVPG の反応を評価するには、2 回目の侵襲的処置が必要です。

NSBB の主な欠点は、疾患の特定の段階内であっても血行力学的反応に大きな個人差があることです。したがって、ベータ遮断の恩恵を受ける可能性が最も高い患者を特定するツールの開発は、臨床上のニーズが満たされていない領域です。 これに関して、NSBB の静脈内投与の前後での HVPG の測定は、これらの制限を克服し、慢性的な血行力学的反応を予測するのに役立つ可能性があります。 このアプローチは、1 回の血行動態研究で治療を導き、その効果が期待できる患者を特定するための戦略として機能し、繰り返しの測定の必要性を大幅に削減する可能性があります 17。

一次予防 18,19 および二次予防 19 におけるプロプラノロールの静脈内投与に対する急性血行力学的反応の予後の役割は、これまでの 3 つの研究によって評価されており、急性反応の価値が全体的な肝代償不全およびその後の代償不全の予測に特に関連付けられています。 これらの研究は、初期のリスク層別化および単一の血行動態研究中の治療効果の推定のためのツールとして急性反応を評価することの関連性を特に強調しており、費用対効果と時間効率が高く、また、 NSBB治療なし。 さらに、基礎となる肝疾患の進行も予後情報を提供する可能性があり、理論的には慢性血行力学反応状態の予後価値を強化する可能性がありますが 20、個々の患者における NSBB 療法の潜在的な利点の評価は複雑になります。 これは、PREDESCI 研究で適用された、血行力学的反応に基づいた治療アプローチの文脈に特に関連します。

しかし、侵襲性やコストなどの HVPG 測定の欠点により、他のモダリティを通じて CSPH を正確に特定できるかどうかという疑問が生じています。 超音波内視鏡 (EUS) により、進行性肝疾患の包括的な診断と治療が可能になります。 EUS によって指導される技術の 1 つは、門脈圧勾配 (PPG) の測定を含みます 21。

肝静脈圧勾配 (HVPG) を測定することにより、門脈圧亢進症の評価と、その大きさに基づいた進化的リスクの発行が可能になります (表 1)。 これは、肝上静脈のカテーテル挿入と圧力測定、そしてこの方法で得られた圧力（楔入圧力）が門脈に存在すると仮定してバルーンを膨張させることによって、インターベンショナル放射線学によって近似的かつ間接的に実行されます。 HVPG は、ウェッジ圧力から肝上静脈圧力を引いた結果です。 HVPG は 5 mm Hg 未満の場合に正常とみなされます。 無症候性門脈圧亢進症は、5 mm Hg を超え、10 mm Hg 未満の場合に存在し、10 mm Hg を超える場合には臨床的に重大です。 HVPG は、慢性肝疾患患者の予後を予測する最良のパラメーター 22 であり、合併症と死亡のリスク、β 遮断薬による治療や抗ウイルス薬への反応を確立するだけでなく、肝細胞癌手術後の肝不全のリスクも評価します 19。 23. しかし、この技術は少数の施設でしか利用できず、電離放射線を使用し、侵襲的であり、門脈内の実際の圧力を正確に測定できないため、前類洞性門脈圧亢進症の場合には役に立ちません19。

超音波内視鏡を使用すると、肝上静脈と門脈の圧力を直接測定でき、門脈圧勾配 (PPG) を正確に測定できます。 動物モデルでの比較研究では、放射線介入と超音波ガイド下内視鏡による HVPG の同時測定の間で同等の値が示されています 24。 ヒト、特に肝硬変患者を対象とした予備研究では、その安全性と精度が実証されており、PPG と肝生検の測定を同じ内視鏡セッションで実行できるようになりました 25、26、27、28、29。 現在募集中の前向き観察多施設共同研究が臨床試験(NCT04668664)に登録されており、上部消化管内視鏡検査または内視鏡超音波検査に紹介された肝硬変患者における超音波内視鏡によるPPG測定の有効性と安全性を評価している。 このアプローチにより、1 回の侵襲的処置中に NSBB の利点を簡単に評価できるようになり、個別化された治療が進歩します。