超声内镜（EUS）引导下门静脉压力梯度（PPG）测量在肝硬化患者治疗方案中的有效性和安全性评估。 (GPP-USE)

肝硬化是一种进行性疾病，具有代偿期到失代偿期的连续过程。 门脉高压（PH）和纤维化的发展是该临床过程中的主要病理生理过程。 临床显着 PH (CSPH) 是腹水和静脉曲张出血等并发症的主要驱动因素。 PPG 是失代偿的最强预测因子，PPG < 10 mmHg 的阴性预测值为 90%。 非选择性 β 受体阻滞剂 (NSBB) 已被证明可以有效降低 PH 值并预防静脉曲张出血。 NSBB 的临床疗效基于通过 HVPG 测量估计的 PPG 显着降低。 然而，这需要第二次侵入性手术，并且对 NSBB 的血流动力学反应存在很大的个体差异。 因此，开发工具来识别可能受益于β受体阻滞剂的患者是一个未满足的临床需求。 在这方面，EUS 引导的 PPG 测量可以潜在地预测慢性血流动力学反应，作为指导治疗和识别可在单次血流动力学研究中受益于 NSBB 的患者的策略，从而大大减少重复测量的需要。 该项目的目的是评估超声内镜衍生的 GPP 测量（EUS-GPP）对诊断为肝硬化的患者的安全性和有效性，通过超声内镜衍生的 GPP 评估静脉内普萘洛尔给药的急性血流动力学反应，以确定患者谁将受益于一级预防中的 NSBB 治疗，以使用 EUS-GPP 测量指导的策略来预防失代偿。

肝硬化的自然病程可以描述为从代偿期到失代偿期和肝功能衰竭的连续过程，其特征是明显腹水（或血清腹水白蛋白梯度[>1.1 g/dl]的胸腔积液）、脑病（West Haven 等级 >II) 和静脉曲张出血，每年发生率为 5% 至 7%。 与代偿期的 12 年相比，这种失代偿会导致更高的死亡率和 2 年的中位生存期。

定义失代偿的事件是肝纤维化和门静脉高压的发展，作为该临床过程的主要病理生理过程。 已经证明，肝静脉压力梯度（HVPG）是失代偿的最强预测因子，HVPG 低于 10 mm Hg2 的阴性预测值为 90%。

根据是否存在临床上显着的门脉高压 (CSPH)，代偿性肝硬化可分为 2 个阶段。 具有临床意义的门静脉高压 (CSPH) 是并发症 3-4 的主要驱动因素，例如腹水或静脉曲张出血。 值得注意的是，通过肝静脉压力梯度 (HVPG) ≥10 mmHg 诊断的 CSPH 可能在门脉高压并发症出现之前就存在。

一般来说，约 50% 至 60% 的无静脉曲张的代偿性肝硬化患者存在 CSPH5-6，而有静脉曲张的患者的 HVPG 通常至少为 10 mmHg3-4。 HVPG >12 mmHg 的患者有静脉曲张出血的风险7。 HVPG 水平 >16 mmHg8 时，肝功能失代偿和死亡风险增加，而 >20 mmHg 时，不受控制的出血、早期再出血和出血相关死亡的发生率更高3-9-10。

非选择性β受体阻滞剂（NSBB）已证明其在降低门静脉高压方面的功效及其在肝硬化患者静脉曲张出血的一级和二级预防中的作用。 NSBB 降低肝静脉压力梯度与降低静脉曲张出血和腹水风险相关，以及其他益处，包括改善细菌易位和预防自发性细菌性腹膜炎，这对生存有积极影响1,3,11,12, 13、14、15。

这种治疗非常有效、容易获得，并且可以降低 HVPG 和失代偿的患病率。

NSBB 预防门静脉高压相关事件的临床疗效很大程度上依赖于门静脉压力梯度的显着降低，即通过肝静脉导管插入术测量 HVPG 估计的“反应”。 HVPG 降低至少 10%-20%（取决于我们是否考虑一级预防或二级预防）或低于 12 mmHg，表明对 NSBB 治疗的慢性血流动力学反应与出血相关事件、腹水和门静脉高压的减少相关，如以及生存率的提高16。 然而，评估 HVPG 对 NSBB 治疗的反应需要第二次侵入性手术。

NSBB 的主要缺点是血流动力学反应存在显着的个体差异，即使在疾病的特定阶段也是如此；因此，开发工具来识别最有可能从β-阻断剂中受益的患者是一个未满足临床需求的领域。 在这方面，在静脉注射 NSBB 之前和之后测量 HVPG 可能有助于克服这些限制，并有可能预测慢性血流动力学反应。 这种方法可以作为一种策略来指导治疗并确定在单次血流动力学研究中可能受益的患者，从而大大减少重复测量的需要17。

先前的三项研究已经评估了静脉注射普萘洛尔的急性血流动力学反应在一级预防18、19 和二级预防19 中的预后作用，这些研究将急性反应的价值与预测总体肝代偿失调和随后的失代偿联系起来。 这些研究特别强调了在单次血流动力学研究中评估急性反应作为早期风险分层和评估治疗效果的工具的相关性，与连续两次测量 HVPG 相比，更具成本效益和时间效益，并且侵入性更小。未经 NSBB 治疗。 此外，虽然潜在肝脏疾病的演变也可能提供预后信息，并且理论上可能会增强慢性血流动力学反应状态的预后价值20，但它使评估个体患者 NSBB 治疗的潜在益处变得复杂。 这在 PREDESCI 研究中应用的以血流动力学反应为指导的治疗方法中尤其重要。

然而，HVPG 测量的缺点，如侵入性和成本，提出了我们是否可以通过其他方式准确识别 CSPH 的问题。 超声内镜 (EUS) 能够对晚期肝病进行综合诊断和治疗。 EUS 指导的技术之一涉及门静脉压力梯度 (PPG)21 的测量。

肝静脉压力梯度 (HVPG) 的测定可以评估门脉高压并根据其大小发出进化风险（表 1）。 它是通过介入放射学近似间接地进行的，通过在肝上静脉中插管和压力测量，然后给球囊充气，假设以这种方式获得的压力（楔形压力）存在于门静脉中。 HVPG 是从楔压中减去肝上静脉压力的结果。 当 HVPG 低于 5 毫米汞柱时，视为正常。 如果> 5 mm Hg且< 10 mm Hg，则存在亚临床门静脉高压；如果> 10 mm Hg，则存在临床意义。 HVPG 是预测慢性肝病患者预后的最佳参数22，确定并发症和死亡的风险、β-受体阻滞剂治疗、抗病毒药物的反应，以及评估肝细胞癌术后肝功能衰竭的风险19， 23. 然而，该技术仅在少数中心可用，使用电离辐射，具有侵入性，并且不能准确确定门静脉的实际压力，因此它在窦前门静脉高压病例中没有用处19。

超声内镜可以直接测量肝上静脉和门静脉的压力，从而准确测量门静脉压力梯度 (PPG)。 动物模型的比较研究表明，介入放射学和超声引导内窥镜检查同时测定 HVPG 的值具有可比性24。 对人类，特别是肝硬化患者的初步研究已证明其安全性和准确性，使得 PPG 测量和肝活检可以在同一内窥镜检查中进行25,26,27,28,29。 一项前瞻性、观察性、多中心研究已在临床试验中注册（NCT04668664），目前正在招募患者，评估通过内镜超声获得的 PPG 测量对转诊接受上消化道内镜或超声内镜的肝硬化患者的有效性和安全性。 这种方法可以在单次侵入性手术期间简化 NSBB 益处的评估，并推进个性化治疗。