Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der Messung des Portaldruckgradienten (PPG) unter Verwendung von endoskopischem Ultraschall (EUS) im therapeutischen Algorithmus von Patienten mit Leberzirrhose. (GPP-USE)

Leberzirrhose ist eine fortschreitende Erkrankung mit einem Kontinuum von kompensierten bis dekompensierten Stadien. Die Entwicklung einer portalen Hypertonie (PH) und einer Fibrose sind die primären pathophysiologischen Prozesse in diesem klinischen Verlauf. Die klinisch signifikante PH (CSPH) ist eine der Hauptursachen für Komplikationen wie Aszites und Varizenblutungen. PPG ist der stärkste Prädiktor für eine Dekompensation mit einem negativen Vorhersagewert von 90 % für PPG < 10 mmHg. Nicht-selektive Betablocker (NSBB) haben sich bei der Senkung des PH-Werts und der Vorbeugung von Varizenblutungen als wirksam erwiesen. Die klinische Wirksamkeit von NSBB basiert auf einer signifikanten Reduzierung des PPG, geschätzt durch HVPG-Messung. Dies erfordert jedoch einen zweiten invasiven Eingriff und es besteht eine hohe interindividuelle Variabilität in der hämodynamischen Reaktion auf NSBB. Daher ist die Entwicklung von Instrumenten zur Identifizierung von Patienten, die wahrscheinlich von Betablockern profitieren, ein ungedeckter klinischer Bedarf. In dieser Hinsicht kann die durch EUS gesteuerte PPG-Messung möglicherweise die chronische hämodynamische Reaktion vorhersagen und als Strategie zur Steuerung der Therapie und Identifizierung von Patienten dienen, die von NSBB in einer einzigen hämodynamischen Studie profitieren können, wodurch die Notwendigkeit wiederholter Messungen erheblich reduziert wird. Ziel dieses Projekts ist es, die Sicherheit und Wirksamkeit der EUS-abgeleiteten GPP-Messung (EUS-GPP) bei Patienten mit diagnostizierter Zirrhose zu bewerten und die akute hämodynamische Reaktion durch EUS-abgeleitetes GPP auf die intravenöse Propranolol-Verabreichung zu beurteilen, um die Patienten zu bestimmen Wer würde von einer NSBB-Behandlung in der Primärprophylaxe profitieren, um eine Dekompensation mithilfe einer Strategie zu verhindern, die sich an der EUS-GPP-Messung orientiert?

Der natürliche Verlauf einer Leberzirrhose lässt sich als ein Kontinuum von einer kompensierten Phase bis hin zu Dekompensation und Leberversagen beschreiben, das durch die Entwicklung von offenem Aszites (oder Pleuraerguss mit einem Serum-Aszites-Albumin-Gradienten [>1,1 g/dl]), Enzephalopathie (West Haven-Grad >II) und Varizenblutung mit einer Rate von 5 bis 7 % pro Jahr. Diese Dekompensation führt zu einer höheren Mortalität und einer mittleren Überlebenszeit von 2 Jahren im Vergleich zu 12 Jahren in der kompensierten Phase1.

Die die Dekompensation definierenden Ereignisse sind Leberfibrose und die Entwicklung einer portalen Hypertonie als die wichtigsten pathophysiologischen Prozesse dieses klinischen Verlaufs. Es wurde gezeigt, dass der hepatische Venendruckgradient (HVPG) der stärkste Prädiktor für eine Dekompensation ist, mit einem negativen Vorhersagewert von 90 % für HVPG unter 10 mm Hg2.

Die kompensierte Zirrhose kann in zwei Stadien eingeteilt werden, basierend auf dem Fehlen oder Vorhandensein einer klinisch signifikanten portalen Hypertonie (CSPH). Die klinisch signifikante portale Hypertonie (CSPH) ist die Hauptursache für Komplikationen3-4 – wie die Entwicklung von Aszites oder Varizenblutungen. Es ist wichtig zu beachten, dass CSPH, diagnostiziert durch einen hepatischen venösen Druckgradienten (HVPG) von ≥ 10 mmHg, vorhanden sein kann, bevor sich die Komplikationen einer portalen Hypertonie entwickeln.

Im Allgemeinen liegt CSPH bei etwa 50 bis 60 % der Patienten mit kompensierter Zirrhose ohne Varizen5-6 vor, während Patienten mit Varizen typischerweise einen HVPG von mindestens 10 mmHg3-4 aufweisen. Bei Patienten mit einem HVPG >12 mmHg besteht das Risiko einer Varizenblutung7. Das Risiko einer Leberdekompensation und Mortalität steigt bei HVPG-Werten >16 mmHg8, und bei >20 mmHg kommt es häufiger zu unkontrollierten Blutungen, frühen Nachblutungen und blutungsbedingten Todesfällen3-9-10.

Nicht-selektive Betablocker (NSBBs) haben ihre Wirksamkeit bei der Reduzierung der portalen Hypertonie und ihre Rolle bei der primären und sekundären Prophylaxe von Varizenblutungen bei Patienten mit Leberzirrhose gezeigt. Die Verringerung des hepatischen Venendruckgradienten durch NSBBs ist mit einem geringeren Risiko für Varizenblutungen und Aszites verbunden, zusammen mit anderen Vorteilen, einschließlich einer Verbesserung der bakteriellen Translokation und der Verhinderung einer spontanen bakteriellen Peritonitis, die sich positiv auf das Überleben auswirken1,3,11,12, 13,14,15.

Eine solche Behandlung ist hochwirksam, zugänglich und kann die Prävalenz von HVPG und Dekompensation verringern.

Die klinische Wirksamkeit von NSBBs zur Verhinderung von Ereignissen im Zusammenhang mit portaler Hypertonie beruht weitgehend auf einer signifikanten Abnahme des portalen Druckgradienten, d. h. der „Reaktion“, die durch Messung des HVPG mittels Lebervenenkatheterisierung geschätzt wird. Senkungen des HVPG um mindestens 10–20 % (abhängig davon, ob wir eine Primär- oder Sekundärprophylaxe in Betracht ziehen) oder unter 12 mmHg deuten auf eine chronische hämodynamische Reaktion auf die NSBB-Behandlung hin, die mit einem Rückgang blutungsbedingter Ereignisse, Aszites und portaler Hypertonie verbunden ist sowie Verbesserungen der Überlebensrate16. Die Beurteilung der HVPG-Reaktion auf die NSBB-Behandlung erfordert jedoch ein zweites invasives Verfahren.

Der Hauptnachteil von NSBBs ist die erhebliche interindividuelle Variabilität der hämodynamischen Reaktion, selbst innerhalb eines bestimmten Krankheitsstadiums; Daher ist die Entwicklung von Instrumenten zur Identifizierung von Patienten, die am wahrscheinlichsten von einer Betablockade profitieren, ein Bereich mit ungedecktem klinischem Bedarf. In dieser Hinsicht können HVPG-Messungen vor und nach der intravenösen Verabreichung eines NSBB dazu beitragen, diese Einschränkungen zu überwinden und möglicherweise eine chronische hämodynamische Reaktion vorherzusagen. Dieser Ansatz könnte als Strategie zur Steuerung der Therapie und zur Identifizierung von Patienten dienen, die davon in einer einzigen hämodynamischen Studie profitieren könnten, wodurch die Notwendigkeit wiederholter Messungen erheblich reduziert wird17.

Die prognostische Rolle einer akuten hämodynamischen Reaktion auf intravenöses Propranolol in der Primär-18,19 und Sekundärprophylaxe19 wurde in drei früheren Studien untersucht, die den Wert der akuten Reaktion mit der Vorhersage der gesamten Leberdekompensation und nachfolgender Dekompensationen im Besonderen verknüpften. Diese Studien unterstreichen insbesondere die Relevanz der Beurteilung des akuten Ansprechens als Instrument zur frühen Risikostratifizierung und zur Abschätzung der Behandlungswirksamkeit während einer einzelnen hämodynamischen Studie, da diese kostengünstiger und zeitsparender sowie weniger invasiv ist als zwei aufeinanderfolgende HVPG-Messungen mit und ohne NSBB-Behandlung. Darüber hinaus kann die Entwicklung der zugrunde liegenden Lebererkrankung zwar auch prognostische Informationen liefern und theoretisch den prognostischen Wert des chronischen hämodynamischen Reaktionsstatus20 verstärken, erschwert jedoch die Beurteilung eines potenziellen Nutzens der NSBB-Therapie beim einzelnen Patienten. Dies ist besonders relevant im Zusammenhang mit Behandlungsansätzen, die sich an der hämodynamischen Reaktion orientieren, wie sie in der PREDESCI-Studie angewendet wurden.

Allerdings haben die Mängel der HVPG-Messungen, wie Invasivität und Kosten, die Frage aufgeworfen, ob wir CSPH mit anderen Modalitäten genau identifizieren können. Endoskopischer Ultraschall (EUS) ermöglicht eine umfassende Diagnose und Therapie bei fortgeschrittenen Lebererkrankungen. Eine der von EUS geleiteten Techniken umfasst die Messung des Pfortaderdruckgradienten (PPG)21.

Die Bestimmung des hepatischen Venendruckgradienten (HVPG) ermöglicht die Beurteilung einer portalen Hypertonie und die Ausgabe eines evolutionären Risikos basierend auf dessen Ausmaß (Tabelle 1). Sie erfolgt näherungsweise und indirekt durch interventionelle Radiologie, durch Katheterisierung und Druckmessung in der suprahepatischen Vene und anschließendes Aufblasen eines Ballons, vorausgesetzt, dass der so erzielte Druck (Keildruck) in der Pfortader vorhanden ist. Der HVPG ist das Ergebnis der Subtraktion des suprahepatischen Venendrucks vom Keildruck. HVPG gilt als normal, wenn es weniger als 5 mm Hg beträgt. Eine subklinische portale Hypertonie liegt vor, wenn sie > 5 mm Hg und < 10 mm Hg beträgt, und klinisch signifikant, wenn sie > 10 mm Hg beträgt. HVPG ist der beste Parameter, der die Prognose bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen vorhersagt22, das Komplikations- und Mortalitätsrisiko, das Ansprechen auf die Behandlung mit Betablockern und antiviralen Mitteln bestimmt und das Risiko eines Leberversagens nach einer Operation wegen hepatozellulärem Karzinom bewertet19, 23. Allerdings ist diese Technik nur in wenigen Zentren verfügbar, verwendet ionisierende Strahlung, ist invasiv und bestimmt den tatsächlichen Druck in der Pfortader nicht genau, sodass sie bei präsinusoidaler Pfortaderhypertonie nicht sinnvoll ist19.

Endoskopischer Ultraschall ermöglicht direkte Druckmessungen in der suprahepatischen Vene und der Pfortader und ermöglicht so eine genaue Messung des Pfortaderdruckgradienten (PPG). Vergleichsstudien in Tiermodellen haben vergleichbare Werte zwischen der gleichzeitigen Bestimmung von HVPG durch interventionelle Radiologie und ultraschallgesteuerter Endoskopie gezeigt24. Vorläufige Studien am Menschen, insbesondere bei Patienten mit Leberzirrhose, haben seine Sicherheit und Genauigkeit nachgewiesen und ermöglichen die Messung von PPG und Leberbiopsie in derselben endoskopischen Sitzung25,26,27,28,29. Eine prospektive, beobachtende, multizentrische Studie ist in Clinical Trials (NCT04668664) registriert, in der derzeit die Wirksamkeit und Sicherheit der PPG-Messung durch endoskopischen Ultraschall bei Patienten mit Leberzirrhose rekrutiert und bewertet wird, die für eine Endoskopie des oberen Gastrointestinaltrakts oder endoskopischen Ultraschall überwiesen werden. Dieser Ansatz ermöglicht eine vereinfachte Beurteilung des Nutzens von NSBB während eines einzelnen invasiven Eingriffs und fördert die personalisierte Therapie.