Évaluation de l'efficacité et de la sécurité de la mesure du gradient de pression portale (PPG) guidée par échographie endoscopique (EUS) dans l'algorithme thérapeutique des patients atteints de cirrhose du foie. (GPP-USE)

La cirrhose du foie est une maladie évolutive avec un continuum de stades compensés à décompensés. Le développement de l'hypertension portale (PH) et de la fibrose sont les principaux processus physiopathologiques de cette évolution clinique. L’HTP cliniquement significatif (CSPH) est un facteur majeur de complications telles que l’ascite et les saignements variqueux. PPG est le prédicteur de décompensation le plus puissant avec une valeur prédictive négative de 90 % pour PPG < 10 mmHg. Les bêtabloquants non sélectifs (NSBB) ont démontré leur efficacité dans la réduction de l'HTP et la prévention des saignements variqueux. L'efficacité clinique du NSBB repose sur une réduction significative du PPG, estimée par la mesure du HVPG. Cependant, cela nécessite une deuxième procédure invasive et il existe une forte variabilité interindividuelle dans la réponse hémodynamique au NSBB. Par conséquent, le développement d’outils permettant d’identifier les patients susceptibles de bénéficier des bêtabloquants constitue un besoin clinique non satisfait. À cet égard, la mesure PPG guidée par EUS peut potentiellement prédire la réponse hémodynamique chronique, servant de stratégie pour guider le traitement et identifier les patients pouvant bénéficier du NSBB dans une seule étude hémodynamique, réduisant considérablement le besoin de mesures répétées. Le but de ce projet est d'évaluer l'innocuité et l'efficacité de la mesure du GPP dérivé de l'EUS (EUS-GPP) chez les patients diagnostiqués avec une cirrhose, pour évaluer la réponse hémodynamique aiguë via le GPP dérivé de l'EUS à l'administration intraveineuse de propranolol afin de déterminer les patients qui bénéficierait d'un traitement NSBB en prophylaxie primaire pour prévenir la décompensation en utilisant une stratégie guidée par la mesure EUS-GPP.

L'histoire naturelle de la cirrhose peut être décrite comme un continuum allant d'une phase compensée à une décompensation et à une insuffisance hépatique, marquée par le développement d'une ascite manifeste (ou d'un épanchement pleural avec un gradient d'albumine d'ascite sérique [> 1,1 g/dl]), d'une encéphalopathie (West Haven grade >II), et hémorragies variqueuses, avec un taux de 5 à 7 % par an. Cette décompensation se traduit par une mortalité plus élevée et une survie médiane de 2 ans contre 12 ans dans la phase compensée1.

Les événements définissant la décompensation sont la fibrose hépatique et le développement de l'hypertension portale comme principaux processus physiopathologiques de cette évolution clinique. Il a été démontré que le gradient de pression veineuse hépatique (HVPG) est le prédicteur le plus puissant de décompensation, avec une valeur prédictive négative de 90 % pour une HVPG inférieure à 10 mm Hg2.

La cirrhose compensée peut être divisée en 2 stades, en fonction de l'absence ou de la présence d'une hypertension portale cliniquement significative (CSPH). L'hypertension portale cliniquement significative (CSPH) est le principal facteur de complications3-4 - telles que le développement d'une ascite ou d'un saignement variqueux. Il est important de noter que la CSPH, diagnostiquée par un gradient de pression veineuse hépatique (HVPG) ≥ 10 mmHg, peut être présente avant que les complications de l'hypertension portale ne se développent.

En général, la CSPH est présente chez environ 50 à 60 % des patients présentant une cirrhose compensée sans varices5-6, tandis que les patients présentant des varices ont généralement un HVPG d'au moins 10 mmHg3-4. Les patients présentant un HVPG > 12 mmHg courent un risque de saignement variqueux7. Le risque de décompensation hépatique et de mortalité augmente à des taux de HVPG > 16 mmHg8, et à > 20 mmHg, il existe une fréquence plus élevée de saignements incontrôlés, de récidives précoces et de décès liés aux saignements3-9-10.

Les bêtabloquants non sélectifs (NSBB) ont démontré leur efficacité dans la réduction de l'hypertension portale et leur rôle dans la prophylaxie primaire et secondaire des saignements variqueux chez les patients atteints de cirrhose. La réduction du gradient de pression veineuse hépatique par les NSBB est associée à un risque plus faible de saignement variqueux et d'ascite, ainsi qu'à d'autres avantages, notamment l'amélioration de la translocation bactérienne et la prévention de la péritonite bactérienne spontanée, qui ont des effets positifs sur la survie1,3,11,12, 13,14,15.

Un tel traitement est très efficace, accessible et peut réduire la prévalence de l'HVPG et de la décompensation.

L'efficacité clinique des NSBB pour prévenir les événements liés à l'hypertension portale repose en grande partie sur une diminution significative du gradient de pression portale, c'est-à-dire la « réponse », estimée en mesurant l'HVPG via un cathétérisme veineux hépatique. Des réductions du HVPG d'au moins 10 % à 20 % (selon que l'on considère une prophylaxie primaire ou secondaire) ou inférieures à 12 mmHg indiquent une réponse hémodynamique chronique au traitement par NSBB associée à une diminution des événements liés aux saignements, à l'ascite et à l'hypertension portale, comme ainsi que des améliorations en matière de survie16. Cependant, l’évaluation de la réponse HVPG au traitement NSBB nécessite une deuxième procédure invasive.

Le principal inconvénient des NSBB est la variabilité interindividuelle significative de la réponse hémodynamique, même au sein d’un stade spécifique de la maladie ; par conséquent, le développement d’outils permettant d’identifier les patients les plus susceptibles de bénéficier du bêta-blocage constitue un domaine où les besoins cliniques ne sont pas satisfaits. À cet égard, les mesures du HVPG avant et après l'administration intraveineuse d'un NSBB peuvent aider à surmonter ces limitations et potentiellement prédire la réponse hémodynamique chronique. Cette approche pourrait servir de stratégie pour guider le traitement et identifier les patients susceptibles d’en bénéficier dans une seule étude hémodynamique, réduisant ainsi considérablement le besoin de mesures répétées17.

Le rôle pronostique d'une réponse hémodynamique aiguë au propranolol intraveineux dans la prophylaxie primaire18,19 et secondaire19 a été évalué par trois études antérieures, qui ont lié la valeur de la réponse aiguë à la prédiction de la décompensation hépatique globale et des décompensations ultérieures en particulier. Ces études soulignent particulièrement la pertinence de l'évaluation de la réponse aiguë en tant qu'outil de stratification précoce du risque et d'estimation de l'efficacité du traitement au cours d'une seule étude hémodynamique, étant plus rentable et plus rapide, ainsi que moins invasive que deux mesures consécutives de HVPG avec et sans traitement NSBB. De plus, bien que l’évolution de la maladie hépatique sous-jacente puisse également fournir des informations pronostiques et théoriquement renforcer la valeur pronostique de l’état de réponse hémodynamique chronique20, elle complique l’évaluation d’un bénéfice potentiel du traitement NSBB chez chaque patient. Ceci est particulièrement pertinent dans le contexte des approches thérapeutiques guidées par la réponse hémodynamique, telles qu'appliquées dans l'étude PREDESCI.

Cependant, les lacunes des mesures HVPG, telles que le caractère invasif et le coût, ont soulevé la question de savoir si nous pouvons identifier avec précision les CSPH par d'autres modalités. L'échographie endoscopique (EUS) permet un diagnostic et un traitement complets des maladies hépatiques avancées. L'une des techniques guidées par EUS implique la mesure du gradient de pression portale (PPG)21.

La détermination du gradient de pression veineuse hépatique (HVPG) permet d'évaluer l'hypertension portale et d'émettre un risque évolutif en fonction de son ampleur (Tableau 1). Elle est réalisée de manière approximative et indirecte par radiologie interventionnelle, par cathétérisme et mesure de pression dans la veine sus-hépatique, puis par gonflage d'un ballon, en supposant que la pression ainsi obtenue (pression coincée) est présente dans la veine porte. Le HVPG est le résultat de la soustraction de la pression veineuse suprahépatique de la pression coincée. L'HVPG est considérée comme normale lorsqu'elle est inférieure à 5 mm Hg. L'hypertension portale subclinique existe si elle est > 5 mm Hg et < 10 mm Hg, et cliniquement significative si elle est > 10 mm Hg. L'HVPG est le meilleur paramètre prédictif du pronostic chez les patients atteints de maladies hépatiques chroniques22, établissant le risque de complications et de mortalité, la réponse au traitement par bêtabloquants, aux agents antiviraux, ainsi que l'évaluation du risque d'insuffisance hépatique après une intervention chirurgicale pour un carcinome hépatocellulaire19, 23. Cependant, cette technique n’est disponible que dans quelques centres, utilise des rayonnements ionisants, est invasive et ne permet pas de déterminer avec précision la pression réelle dans la veine porte, ce qui la rend inutile en cas d’hypertension portale présinusoïdale19.

L'échographie endoscopique permet des mesures directes de la pression dans la veine sus-hépatique et la veine porte, fournissant ainsi une mesure précise du gradient de pression porte (PPG). Des études comparatives sur des modèles animaux ont montré des valeurs comparables entre la détermination simultanée de l'HVPG par radiologie interventionnelle et l'endoscopie échoguidée24. Des études préliminaires chez l'homme, en particulier chez des patients cirrhotiques, ont démontré sa sécurité et sa précision, permettant de réaliser la mesure du PPG et la biopsie hépatique au cours de la même séance endoscopique25,26,27,28,29. Une étude prospective, observationnelle et multicentrique est enregistrée dans les essais cliniques (NCT04668664), en cours de recrutement, évaluant l'efficacité et la sécurité de la mesure du PPG obtenue par échographie endoscopique chez les patients cirrhotiques référés pour une endoscopie gastro-intestinale supérieure ou une échographie endoscopique. Cette approche permet une évaluation simplifiée des avantages du NSBB au cours d’une seule procédure invasive et fait progresser la thérapie personnalisée.