Оценка эффективности и безопасности измерения градиента портального давления (PPG) под контролем эндоскопического ультразвука (EUS) в терапевтическом алгоритме пациентов с циррозом печени. (GPP-USE)

Цирроз печени — прогрессирующее заболевание с континуумом компенсированных и декомпенсированных стадий. Развитие портальной гипертензии (ПГ) и фиброза являются первичными патофизиологическими процессами в этом клиническом течении. Клинически значимая ЛГ (КСЛГ) является основной причиной таких осложнений, как асцит и кровотечение из варикозно расширенных вен. ППГ является самым сильным предиктором декомпенсации с отрицательной прогностической ценностью 90% для ППГ < 10 мм рт. ст. Неселективные бета-блокаторы (НСББ) продемонстрировали эффективность в снижении ЛГ и предотвращении кровотечений из варикозно-расширенных вен. Клиническая эффективность NSBB основана на значительном снижении PPG, оцененном с помощью измерения HVPG. Однако для этого требуется повторная инвазивная процедура, и существует высокая межиндивидуальная вариабельность гемодинамической реакции на НСББ. Таким образом, разработка инструментов для выявления пациентов, которые могут получить пользу от бета-блокаторов, является неудовлетворенной клинической потребностью. В этом отношении измерение PPG под контролем EUS потенциально может предсказать хроническую гемодинамическую реакцию, служа стратегией для выбора терапии и выявления пациентов, которым может помочь NSBB в одном гемодинамическом исследовании, что существенно снижает потребность в повторных измерениях. Целью этого проекта является оценка безопасности и эффективности измерения GPP, полученного с помощью EUS (EUS-GPP), у пациентов с диагнозом цирроз печени, оценка острого гемодинамического ответа с помощью GPP, полученного с помощью EUS, на внутривенное введение пропранолола, чтобы определить пациентов. которым будет полезно лечение НСББ в качестве первичной профилактики для предотвращения декомпенсации с использованием стратегии, основанной на измерении EUS-GPP.

Естественное течение цирроза печени можно описать как континуум от компенсированной фазы к декомпенсации и печеночной недостаточности, отмеченный развитием выраженного асцита (или плеврального выпота с градиентом сывороточного асцитного альбумина [>1,1 г/дл]), энцефалопатии (West Степень Хейвена >II) и кровотечения из варикозно расширенных вен с частотой от 5 до 7% в год. Эта декомпенсация приводит к более высокой смертности и медиане выживаемости 2 года по сравнению с 12 годами в компенсированной фазе1.

Событием, определяющим декомпенсацию, являются фиброз печени и развитие портальной гипертензии как основных патофизиологических процессов этого клинического течения. Было продемонстрировано, что градиент печеночно-венозного давления (ГПВД) является самым сильным предиктором декомпенсации с отрицательной прогностической ценностью 90% для ГПВД менее 10 мм рт. ст.2.

Компенсированный цирроз можно разделить на 2 стадии в зависимости от отсутствия или наличия клинически значимой портальной гипертензии (КСПГ). Клинически значимая портальная гипертензия (КСПГ) является основной причиной осложнений3-4, таких как развитие асцита или кровотечения из варикозно расширенных вен. Важно отметить, что CSPH, диагностируемая по градиенту печеночного венозного давления (ГВПГ) ≥10 мм рт.ст., может присутствовать до развития осложнений портальной гипертензии.

В целом, CSPH присутствует примерно у 50–60% пациентов с компенсированным циррозом печени без варикозно расширенных вен5-6, в то время как пациенты с варикозно расширенными венами обычно имеют HVPG не менее 10 мм рт. ст.3-4. Пациенты с ГПВД >12 мм рт.ст. подвергаются риску кровотечения из варикозно расширенных вен7. Риск печеночной декомпенсации и смертности увеличивается при уровнях ГПВГ >16 мм рт.ст.8, а при >20 мм рт.ст. наблюдается более высокая частота неконтролируемых кровотечений, ранних повторных кровотечений и смертей, связанных с кровотечением3-9-10.

Неселективные бета-блокаторы (НСББ) продемонстрировали свою эффективность в снижении портальной гипертензии и свою роль в первичной и вторичной профилактике кровотечений из варикозно расширенных вен у пациентов с циррозом печени. Снижение градиента печеночного венозного давления при приеме НСББ связано с более низким риском кровотечения из варикозно расширенных вен и асцита, а также с другими преимуществами, включая улучшение бактериальной транслокации и предотвращение спонтанного бактериального перитонита, что положительно влияет на выживаемость1,3,11,12. 13,14,15.

Такое лечение высокоэффективно, доступно и позволяет снизить распространенность ГПВГ и декомпенсации.

Клиническая эффективность НСББ для предотвращения событий, связанных с портальной гипертензией, во многом зависит от значительного снижения градиента портального давления, то есть «реакции», оцениваемой путем измерения ГПВП посредством катетеризации печеночной вены. Снижение ГПВГ по крайней мере на 10-20% (в зависимости от того, рассматриваем ли мы первичную или вторичную профилактику) или ниже 12 мм рт. а также улучшение выживаемости16. Однако оценка ответа HVPG на лечение NSBB требует второй инвазивной процедуры.

Основным недостатком НСББ является значительная межиндивидуальная вариабельность гемодинамического ответа даже в пределах определенной стадии заболевания; поэтому разработка инструментов для выявления пациентов, которым с наибольшей вероятностью будет полезна бета-блокада, является областью неудовлетворенных клинических потребностей. В этом отношении измерения HVPG до и после внутривенного введения NSBB могут помочь преодолеть эти ограничения и потенциально предсказать хроническую гемодинамическую реакцию. Этот подход может служить стратегией для определения терапии и выявления пациентов, которым она может принести пользу, в рамках одного гемодинамического исследования, что существенно снижает потребность в повторных измерениях17.

Прогностическая роль острой гемодинамической реакции на внутривенное введение пропранолола при первичной18,19 и вторичной профилактике19 оценивалась в трех предыдущих исследованиях, которые связывали значение острой реакции с прогнозированием общей печеночной декомпенсации и последующих декомпенсаций в частности. Эти исследования особенно подчеркивают актуальность оценки острого ответа как инструмента ранней стратификации риска и оценки эффективности лечения в ходе одного гемодинамического исследования, которое является более экономически эффективным и эффективным по времени, а также менее инвазивным, чем два последовательных измерения HVPG с и без лечения НСББ. Кроме того, хотя развитие основного заболевания печени также может предоставить прогностическую информацию и теоретически может усилить прогностическую ценность статуса хронической гемодинамической реакции20, это усложняет оценку потенциальной пользы терапии NSBB у отдельного пациента. Это особенно актуально в контексте подходов к лечению, основанных на гемодинамическом ответе, как это применялось в исследовании PREDESCI.

Однако недостатки измерений HVPG, такие как инвазивность и стоимость, поставили вопрос о том, можем ли мы точно идентифицировать CSPH с помощью других методов. Эндоскопическое ультразвуковое исследование (ЭУЗИ) позволяет проводить комплексную диагностику и терапию при запущенных заболеваниях печени. Один из методов, применяемых при ЭУЗИ, включает измерение градиента портального давления (PPG)21.

Определение градиента печеночно-венозного давления (ГВПГ) позволяет оценить портальную гипертензию и выдать эволюционный риск на основании ее величины (табл. 1). Выполняется приближенно и непрямым путем интервенционной радиологии, путем катетеризации и измерения давления в надпеченочной вене, а затем надувания баллона, предполагая, что полученное таким образом давление (заклиненное давление) присутствует в воротной вене. HVPG является результатом вычитания давления надпеченочной вены из давления заклинивания. ГВПГ считается нормальным, если оно составляет менее 5 мм рт. ст. Субклиническая портальная гипертензия существует, если она > 5 мм рт. ст. и < 10 мм рт. ст., и клинически значима, если она > 10 мм рт. ст. ГВПГ является лучшим параметром, предсказывающим прогноз у пациентов с хроническими заболеваниями печени22, устанавливающим риск осложнений и смертности, ответ на лечение бета-блокаторами, противовирусными средствами, а также оценивающим риск печеночной недостаточности после операции по поводу гепатоцеллюлярной карциномы19, 23. Однако этот метод доступен только в нескольких центрах, использует ионизирующее излучение, является инвазивным и не позволяет точно определить фактическое давление в воротной вене, что делает его бесполезным в случаях пресинусоидальной портальной гипертензии19.

Эндоскопическое ультразвуковое исследование позволяет напрямую измерять давление в надпеченочной и воротной вене, обеспечивая точное измерение градиента портального давления (PPG). Сравнительные исследования на животных моделях показали сопоставимые значения при одновременном определении HVPG с помощью интервенционной радиологии и эндоскопии под ультразвуковым контролем24. Предварительные исследования на людях, особенно у пациентов с циррозом печени, продемонстрировали его безопасность и точность, позволяя выполнять измерение PPG и биопсию печени за один и тот же эндоскопический сеанс25,26,27,28,29. Проспективное обсервационное многоцентровое исследование, зарегистрированное в клинических исследованиях (NCT04668664), в настоящее время набирает набор участников, оценивает эффективность и безопасность измерения PPG, полученного с помощью эндоскопического ультразвука, у пациентов с циррозом печени, направленных на эндоскопию верхних отделов желудочно-кишечного тракта или эндоскопическое ультразвуковое исследование. Этот подход позволяет упростить оценку преимуществ NSBB во время одной инвазивной процедуры и способствует персонализированной терапии.