Hodnocení účinnosti a bezpečnosti měření portálního tlakového gradientu (PPG) řízeného endoskopickým ultrazvukem (EUS) v terapeutickém algoritmu pacientů s jaterní cirhózou. (GPP-USE)

Jaterní cirhóza je progresivní onemocnění s kontinuitou kompenzovaných až dekompenzovaných stadií. Rozvoj portální hypertenze (PH) a fibrózy jsou primárními patofyziologickými procesy v tomto klinickém průběhu. Klinicky významná PH (CSPH) je hlavní hnací silou komplikací, jako je ascites a krvácení z varixů. PPG je nejsilnějším prediktorem dekompenzace s negativní prediktivní hodnotou 90 % pro PPG < 10 mmHg. Neselektivní beta-blokátory (NSBB) prokázaly účinnost při snižování PH a prevenci varixového krvácení. Klinická účinnost NSBB je založena na významném snížení PPG, odhadovaném měřením HVPG. To však vyžaduje druhý invazivní postup a existuje vysoká interindividuální variabilita hemodynamické odpovědi na NSBB. Vývoj nástrojů k identifikaci pacientů, kteří pravděpodobně budou mít prospěch z beta-blokátorů, je proto nesplněnou klinickou potřebou. V tomto ohledu může měření PPG vedené pomocí EUS potenciálně předpovídat chronickou hemodynamickou odpověď, která slouží jako strategie k vedení terapie a identifikaci pacientů, kteří mohou mít prospěch z NSBB v jediné hemodynamické studii, což podstatně snižuje potřebu opakovaných měření. Cílem tohoto projektu je posoudit bezpečnost a účinnost měření GPP odvozeného z EUS (EUS-GPP) u pacientů s diagnostikovanou cirhózou, posoudit akutní hemodynamickou odpověď prostřednictvím GPP odvozeného z EUS na intravenózní podání propranololu s cílem určit pacienty kteří by měli prospěch z léčby NSBB v primární profylaxi k prevenci dekompenzace pomocí strategie řízené měřením EUS-GPP.

Přirozenou historii cirhózy lze popsat jako kontinuum od kompenzované fáze k dekompenzaci a selhání jater, vyznačující se rozvojem zjevného ascitu (nebo pleurálního výpotku s gradientem sérového ascitu albuminu [>1,1 g/dl]), encefalopatie (West Haven stupeň >II) a krvácení z varixů s frekvencí 5 až 7 % ročně. Tato dekompenzace má za následek vyšší mortalitu a medián přežití 2 roky ve srovnání s 12 lety v kompenzované fázi1.

Události definující dekompenzaci jsou jaterní fibróza a rozvoj portální hypertenze jako hlavní patofyziologické procesy tohoto klinického průběhu. Bylo prokázáno, že gradient jaterního žilního tlaku (HVPG) je nejsilnějším prediktorem dekompenzace s negativní prediktivní hodnotou 90 % pro HVPG menší než 10 mm Hg2.

Kompenzovanou cirhózu lze rozdělit do 2 stadií, na základě nepřítomnosti nebo přítomnosti klinicky významné portální hypertenze (CSPH). Klinicky významná portální hypertenze (CSPH) je hlavním hybatelem komplikací3-4 – jako je rozvoj ascitu nebo krvácení z varixů. Je důležité si uvědomit, že CSPH, diagnostikovaná jaterním venózním tlakovým gradientem (HVPG) ≥10 mmHg, může být přítomna dříve, než se rozvinou komplikace portální hypertenze.

Obecně je CSPH přítomna asi u 50 až 60 % pacientů s kompenzovanou cirhózou bez varixů5-6, zatímco pacienti s varixy mají typicky HVPG alespoň 10 mmHg3-4. Pacienti s HVPG >12 mmHg jsou vystaveni riziku krvácení z varixů7. Riziko jaterní dekompenzace a mortality se zvyšuje při hladinách HVPG >16 mmHg8 a při >20 mmHg je vyšší frekvence nekontrolovaného krvácení, časného opětovného krvácení a úmrtí souvisejících s krvácením3-9-10.

Neselektivní betablokátory (NSBB) prokázaly svou účinnost při snižování portální hypertenze a svou roli v primární a sekundární profylaxi krvácení z varixů u pacientů s cirhózou. Snížení gradientu jaterního žilního tlaku pomocí NSBB je spojeno s nižším rizikem krvácení z varixů a ascitu, spolu s dalšími přínosy včetně zlepšení bakteriální translokace a prevence spontánní bakteriální peritonitidy, které mají pozitivní vliv na přežití1,3,11,12, 13,14,15.

Taková léčba je vysoce účinná, dostupná a může snížit prevalenci HVPG a dekompenzaci.

Klinická účinnost NSBB při prevenci příhod souvisejících s portální hypertenzí do značné míry závisí na významném snížení gradientu portálního tlaku, tj. "odpovědi", odhadované měřením HVPG prostřednictvím katetrizace jaterních žil. Snížení HVPG alespoň o 10 %-20 % (v závislosti na tom, zda uvažujeme o primární nebo sekundární profylaxi) nebo pod 12 mmHg ukazuje na chronickou hemodynamickou odpověď na léčbu NSBB spojenou s poklesem příhod souvisejících s krvácením, ascitem a portální hypertenzí. stejně jako zlepšení v přežití16. Posouzení reakce HVPG na léčbu NSBB však vyžaduje druhý invazivní postup.

Hlavním nedostatkem NSBB je významná interindividuální variabilita hemodynamické odpovědi, a to i v rámci specifického stadia onemocnění; vývoj nástrojů k identifikaci pacientů, u nichž je největší pravděpodobnost, že budou mít prospěch z beta-blokády, je proto oblastí, kde klinické potřeby nejsou splněny. V tomto ohledu může měření HVPG před a po intravenózním podání NSBB pomoci překonat tato omezení a potenciálně předpovědět chronickou hemodynamickou odpověď. Tento přístup by mohl sloužit jako strategie k vedení terapie a identifikaci pacientů, kteří z ní mohou mít prospěch v jediné hemodynamické studii, čímž se podstatně sníží potřeba opakovaných měření17.

Prognostická úloha akutní hemodynamické odpovědi na intravenózní propranolol v primární18,19 a sekundární profylaxi19 byla hodnocena třemi předchozími studiemi, které spojily hodnotu akutní odpovědi s predikcí celkové jaterní dekompenzace a zejména následných dekompenzací. Tyto studie zvláště zdůrazňují význam hodnocení akutní reakce jako nástroje pro časnou stratifikaci rizika a odhad účinnosti léčby během jediné hemodynamické studie, protože je nákladově efektivnější a časově efektivnější a také méně invazivní než dvě po sobě jdoucí měření HVPG pomocí a bez léčby NSBB. Navíc, ačkoli vývoj základního jaterního onemocnění může také poskytnout prognostické informace a teoreticky může posílit prognostickou hodnotu stavu chronické hemodynamické odpovědi20, komplikuje posouzení potenciálního přínosu terapie NSBB u jednotlivého pacienta. To je zvláště důležité v kontextu léčebných přístupů řízených hemodynamickou odpovědí, jak je aplikováno ve studii PREDESCI.

Nedostatky měření HVPG, jako je invazivita a cena, však vyvolaly otázku, zda můžeme CSPH přesně identifikovat pomocí jiných modalit. Endoskopický ultrazvuk (EUS) umožňuje komplexní diagnostiku a terapii u pokročilého onemocnění jater. Jedna z technik řízených EUS zahrnuje měření portálního tlakového gradientu (PPG)21.

Stanovení gradientu jaterního žilního tlaku (HVPG) umožňuje posouzení portální hypertenze a vydání evolučního rizika na základě její velikosti (tab. 1). Provádí se přibližně a nepřímo intervenční radiologií, katetrizací a měřením tlaku v suprahepatické žíle a následně nafouknutím balónku za předpokladu, že takto získaný tlak (zaklíněný tlak) je přítomen v portální žíle. HVPG je výsledkem odečtení tlaku v suprahepatické žíle od zaklíněného tlaku. HVPG se považuje za normální, když je nižší než 5 mm Hg. Subklinická portální hypertenze existuje, pokud je > 5 mm Hg a < 10 mm Hg, a klinicky významná, pokud je > 10 mm Hg. HVPG je nejlepším parametrem predikujícím prognózu u pacientů s chronickým onemocněním jater22, stanovuje riziko komplikací a mortalitu, odpověď na léčbu betablokátory, antivirotika a také hodnotí riziko selhání jater po operaci hepatocelulárního karcinomu19, 23. Tato technika je však dostupná pouze v několika centrech, využívá ionizující záření, je invazivní a neurčuje přesně skutečný tlak v portální žíle, takže není užitečná v případech presinusoidální portální hypertenze19.

Endoskopický ultrazvuk umožňuje přímé měření tlaku v suprahepatické žíle a portální žíle a poskytuje přesné měření portálního tlakového gradientu (PPG). Srovnávací studie na zvířecích modelech ukázaly srovnatelné hodnoty mezi simultánním stanovením HVPG intervenční radiologií a ultrazvukem řízenou endoskopií24. Předběžné studie u lidí, zejména u pacientů s cirhózou, prokázaly jeho bezpečnost a přesnost, což umožnilo provést měření PPG a jaterní biopsii ve stejném endoskopickém sezení25,26,27,28,29. V Clinical Trials (NCT04668664) je registrována prospektivní, observační, multicentrická studie, která v současné době přijímá a hodnotí účinnost a bezpečnost měření PPG získaného endoskopickým ultrazvukem u pacientů s cirhózou odeslaných na endoskopii horního gastrointestinálního traktu nebo endoskopický ultrazvuk. Tento přístup umožňuje zjednodušené posouzení přínosů NSBB během jednoho invazivního výkonu a posouvá personalizovanou terapii.