Evaluering av effektiviteten og sikkerheten til måling av portaltrykkgradient (PPG) veiledet av endoskopisk ultralyd (EUS) i den terapeutiske algoritmen for pasienter med levercirrhosis. (GPP-USE)

Levercirrhose er en progressiv sykdom med et kontinuum av kompenserte til dekompenserte stadier. Utviklingen av portalhypertensjon (PH) og fibrose er de primære patofysiologiske prosessene i dette kliniske forløpet. Klinisk signifikant PH (CSPH) er en viktig årsak til komplikasjoner som ascites og variceal blødning. PPG er den sterkeste prediktoren for dekompensasjon med en negativ prediktiv verdi på 90 % for PPG < 10 mmHg. Ikke-selektive betablokkere (NSBB) har vist effekt i å redusere PH og forhindre varicealblødning. Den kliniske effekten av NSBB er basert på en betydelig reduksjon i PPG, estimert ved HVPG-måling. Dette krever imidlertid en ny invasiv prosedyre, og det er høy interindividuell variasjon i den hemodynamiske responsen på NSBB. Derfor er utvikling av verktøy for å identifisere pasienter som sannsynligvis vil ha nytte av betablokkere et udekket klinisk behov. I denne forbindelse kan PPG-måling veiledet av EUS potensielt forutsi den kroniske hemodynamiske responsen, og tjene som en strategi for å veilede terapi og identifisere pasienter som kan dra nytte av NSBB i en enkelt hemodynamisk studie, noe som reduserer behovet for gjentatte målinger vesentlig. Målet med dette prosjektet er å vurdere sikkerheten og effekten av EUS-avledet GPP-måling (EUS-GPP) hos pasienter diagnostisert med cirrhose, for å vurdere den akutte hemodynamiske responsen gjennom EUS-avledet GPP til intravenøs propranololadministrasjon for å bestemme pasientene som ville ha nytte av NSBB-behandling i primærprofylakse for å forhindre dekompensasjon ved bruk av en strategi styrt av EUS-GPP-måling.

Den naturlige historien til cirrhose kan beskrives som et kontinuum fra en kompensert fase til dekompensasjon og leversvikt, preget av utvikling av åpen ascites (eller pleural effusjon med en serum ascites albumin gradient [>1,1 g/dl]), encefalopati (West). Haven grad >II), og variceal blødning, med en rate på 5 til 7 % per år. Denne dekompensasjonen gir høyere dødelighet og en median overlevelse på 2 år sammenlignet med 12 år i den kompenserte fasen1.

Hendelsene som definerer dekompensasjon er hepatisk fibrose og utvikling av portal hypertensjon som de viktigste patofysiologiske prosessene i dette kliniske forløpet. Det har blitt demonstrert at hepatisk venøs trykkgradient (HVPG) er den sterkeste prediktoren for dekompensasjon, med en negativ prediktiv verdi på 90 % for HVPG mindre enn 10 mm Hg2.

Kompensert cirrhose kan deles inn i 2 stadier, basert på fravær eller tilstedeværelse av klinisk signifikant portal hypertensjon (CSPH). Klinisk signifikant portalhypertensjon (CSPH) er hoveddriveren for komplikasjoner3-4 - som utvikling av ascites eller varicealblødning. Det er viktig å merke seg at CSPH, diagnostisert av en hepatisk venøs trykkgradient (HVPG) på ≥10 mmHg, kan være tilstede før komplikasjonene til portal hypertensjon utvikles.

Generelt er CSPH tilstede hos rundt 50 til 60 % av pasientene med kompensert cirrhose uten varicer5-6, mens pasienter med varicer typisk har en HVPG på minst 10 mmHg3-4. Pasienter med en HVPG >12 mmHg har risiko for variceal blødning7. Risikoen for leverdekompensasjon og dødelighet øker ved HVPG-nivåer >16 mmHg8, og ved >20 mmHg er det en høyere frekvens av ukontrollert blødning, tidlig reblødning og blødningsrelatert død3-9-10.

Ikke-selektive betablokkere (NSBBs) har vist sin effektivitet i å redusere portal hypertensjon og deres rolle i den primære og sekundære profylaksen av variceal blødning hos pasienter med cirrhose. Reduksjonen i hepatisk venøs trykkgradient av NSBB er assosiert med lavere risiko for varicealblødning og ascites, sammen med andre fordeler, inkludert forbedring i bakteriell translokasjon og forebygging av spontan bakteriell peritonitt, som har positive effekter på overlevelse1,3,11,12, 13,14,15.

Slik behandling er svært effektiv, tilgjengelig og kan redusere forekomsten av HVPG og dekompensasjon.

Den kliniske effekten av NSBBer for å forhindre portalhypertensjonsrelaterte hendelser er i stor grad avhengig av en signifikant reduksjon i portaltrykkgradienten, dvs. "responsen", estimert ved å måle HVPG via hepatisk venekateterisering. Reduksjoner i HVPG på minst 10%-20% (avhengig av om vi vurderer primær- eller sekundærprofylakse) eller under 12 mmHg indikerer en kronisk hemodynamisk respons på NSBB-behandling assosiert med reduksjoner i blødningsrelaterte hendelser, ascites og portalhypertensjon, som samt forbedringer i overlevelse16. Imidlertid krever vurdering av HVPG-responsen på NSBB-behandling en andre invasiv prosedyre.

Den største ulempen med NSBBer er den betydelige interindividuelle variasjonen i hemodynamisk respons, selv innenfor et spesifikt stadium av sykdommen; derfor er utviklingen av verktøy for å identifisere pasienter som mest sannsynlig vil ha nytte av betablokkade et område med udekket klinisk behov. I denne forbindelse kan målinger av HVPG før og etter intravenøs administrering av en NSBB bidra til å overvinne disse begrensningene og potensielt forutsi kronisk hemodynamisk respons. Denne tilnærmingen kan tjene som en strategi for å veilede terapi og identifisere pasienter som kan ha nytte av den i en enkelt hemodynamisk studie, noe som reduserer behovet for gjentatte målinger betydelig17.

Den prognostiske rollen til en akutt hemodynamisk respons på intravenøs propranolol i primær18,19 og sekundærprofylakse19 har blitt evaluert av tre tidligere studier, som har knyttet verdien av akutt respons til å forutsi generell leverdekompensasjon og påfølgende dekompensering spesielt. Disse studiene fremhever spesielt relevansen av å vurdere akutt respons som et verktøy for tidlig risikostratifisering og estimering av behandlingseffektivitet under en enkelt hemodynamisk studie, og er mer kostnadseffektiv og tidseffektiv, samt mindre invasiv enn to påfølgende målinger av HVPG med og uten NSBB-behandling. I tillegg, selv om utviklingen av den underliggende leversykdommen også kan gi prognostisk informasjon og teoretisk kan styrke den prognostiske verdien av kronisk hemodynamisk responsstatus20, kompliserer det vurderingen av en potensiell fordel med NSBB-terapi hos den enkelte pasient. Dette er spesielt relevant i sammenheng med behandlingstilnærminger styrt av hemodynamisk respons, slik det ble brukt i PREDESCI-studien.

Imidlertid har manglene ved HVPG-målinger, som invasivitet og kostnader, reist spørsmålet om vi kan identifisere CSPH nøyaktig gjennom andre modaliteter. Endoskopisk ultralyd (EUS) muliggjør omfattende diagnose og terapi ved avansert leversykdom. En av teknikkene guidet av EUS involverer måling av portaltrykkgradienten (PPG)21.

Bestemmelsen av hepatisk venøs trykkgradient (HVPG) tillater vurdering av portal hypertensjon og utstedelse av en evolusjonær risiko basert på størrelsen (tabell 1). Det utføres tilnærmet og indirekte ved intervensjonsradiologi, gjennom kateterisering og trykkmåling i den suprahepatiske venen, og deretter oppblåsing av en ballong, forutsatt at trykket oppnådd på denne måten (kilet trykk) er tilstede i portvenen. HVPG er resultatet av å trekke det suprahepatiske venetrykket fra det kiletrykket. HVPG anses som normalt når det er mindre enn 5 mm Hg. Subklinisk portal hypertensjon eksisterer hvis den er > 5 mm Hg og < 10 mm Hg, og klinisk signifikant hvis den er > 10 mm Hg. HVPG er den beste parameteren som forutsier prognose hos pasienter med kroniske leversykdommer22, som fastslår risikoen for komplikasjoner og dødelighet, responsen på behandling med betablokkere, på antivirale midler, samt evaluerer risikoen for leversvikt etter operasjon for hepatocellulært karsinom19, 23. Denne teknikken er imidlertid bare tilgjengelig i noen få sentre, bruker ioniserende stråling, er invasiv og bestemmer ikke nøyaktig det faktiske trykket i portalvenen, noe som gjør den ikke nyttig i tilfeller av presinusoid portalhypertensjon19.

Endoskopisk ultralyd gir mulighet for direkte trykkmålinger i den suprahepatiske venen og portvenen, og gir en nøyaktig måling av den portale trykkgradienten (PPG). Sammenlignende studier i dyremodeller har vist sammenlignbare verdier mellom samtidig bestemmelse av HVPG ved intervensjonsradiologi og ultralydveiledet endoskopi24. Foreløpige studier på mennesker, spesielt hos cirrhotiske pasienter, har vist dens sikkerhet og nøyaktighet, og muliggjør måling av PPG og leverbiopsi i samme endoskopiske sesjon25,26,27,28,29. En prospektiv, observasjons-, multisenterstudie er registrert i Clinical Trials (NCT04668664), som for tiden rekrutterer, evaluerer effektiviteten og sikkerheten til PPG-måling oppnådd ved endoskopisk ultralyd hos cirrhotiske pasienter henvist til øvre gastrointestinal endoskopi eller endoskopisk ultralyd. Denne tilnærmingen gir mulighet for en forenklet vurdering av fordelene med NSBB under en enkelt invasiv prosedyre og fremmer personlig terapi.