Utvärdering av effektiviteten och säkerheten för portaltryckgradientmätning (PPG) vägledd av endoskopiskt ultraljud (EUS) i den terapeutiska algoritmen för patienter med levercirros. (GPP-USE)

Levercirros är en progressiv sjukdom med ett kontinuum av kompenserade till dekompenserade stadier. Utvecklingen av portal hypertension (PH) och fibros är de primära patofysiologiska processerna i denna kliniska kurs. Kliniskt signifikant PH (CSPH) är en viktig orsak till komplikationer som ascites och variceal blödning. PPG är den starkaste prediktorn för dekompensation med ett negativt prediktivt värde på 90 % för PPG < 10 mmHg. Icke-selektiva betablockerare (NSBB) har visat sig vara effektiva för att minska PH och förebygga variceal blödning. Den kliniska effekten av NSBB är baserad på en signifikant minskning av PPG, uppskattad genom HVPG-mätning. Detta kräver dock en andra invasiv procedur, och det finns hög interindividuell variabilitet i det hemodynamiska svaret på NSBB. Därför är utvecklingen av verktyg för att identifiera patienter som sannolikt kommer att dra nytta av betablockerare ett otillfredsställt kliniskt behov. I detta avseende kan PPG-mätning styrd av EUS potentiellt förutsäga det kroniska hemodynamiska svaret, vilket fungerar som en strategi för att vägleda terapi och identifiera patienter som kan dra nytta av NSBB i en enda hemodynamisk studie, vilket avsevärt minskar behovet av upprepade mätningar. Syftet med detta projekt är att utvärdera säkerheten och effekten av EUS-deriverad GPP-mätning (EUS-GPP) hos patienter som diagnostiserats med cirrhosis, att bedöma det akuta hemodynamiska svaret genom EUS-deriverad GPP på intravenös propranololadministration för att fastställa patienterna vem skulle ha nytta av NSBB-behandling i primär profylax för att förhindra dekompensation med hjälp av en strategi styrd av EUS-GPP-mätning.

Den naturliga historien om cirros kan beskrivas som ett kontinuum från en kompenserad fas till dekompensation och leversvikt, kännetecknad av utvecklingen av öppen ascites (eller pleurautgjutning med en serumascitesalbumingradient [>1,1 g/dl]), encefalopati (West). Haven grad >II), och variceal blödning, med en frekvens av 5 till 7% per år. Denna dekompensation resulterar i högre dödlighet och en medianöverlevnad på 2 år jämfört med 12 år i den kompenserade fasen1.

Händelserna som definierar dekompensation är leverfibros och utvecklingen av portal hypertoni som de huvudsakliga patofysiologiska processerna i detta kliniska förlopp. Det har visats att den hepatiska ventrycksgradienten (HVPG) är den starkaste prediktorn för dekompensation, med ett negativt prediktivt värde på 90 % för HVPG mindre än 10 mm Hg2.

Kompenserad cirros kan delas in i 2 stadier, baserat på frånvaro eller närvaro av kliniskt signifikant portal hypertension (CSPH). Kliniskt signifikant portalhypertension (CSPH) är den huvudsakliga drivkraften för komplikationer3-4 - såsom utveckling av ascites eller variceal blödning. Det är viktigt att notera att CSPH, diagnostiserat med en hepatisk venös tryckgradient (HVPG) på ≥10 mmHg, kan vara närvarande innan komplikationerna av portal hypertoni utvecklas.

I allmänhet finns CSPH hos cirka 50 till 60 % av patienterna med kompenserad cirros utan varicer5-6, medan patienter med varicer vanligtvis har en HVPG på minst 10 mmHg3-4. Patienter med en HVPG >12 mmHg löper risk för variceal blödning7. Risken för leverdekompensation och dödlighet ökar vid HVPG-nivåer >16 mmHg8, och vid >20 mmHg finns en högre frekvens av okontrollerade blödningar, tidiga återblödningar och blödningsrelaterad död3-9-10.

Icke-selektiva betablockerare (NSBB) har visat sin effektivitet för att minska portal hypertoni och deras roll i den primära och sekundära profylaxen av variceal blödning hos patienter med cirros. Minskningen av levervenös tryckgradient av NSBBs är associerad med en lägre risk för variceal blödning och ascites, tillsammans med andra fördelar, inklusive förbättring av bakteriell translokation och förebyggande av spontan bakteriell peritonit, som har positiva effekter på överlevnad1,3,11,12, 13,14,15.

Sådan behandling är mycket effektiv, tillgänglig och kan minska förekomsten av HVPG och dekompensation.

Den kliniska effekten av NSBB för att förhindra portalhypertonirelaterade händelser beror till stor del på en signifikant minskning av portaltryckgradienten, dvs "svaret", uppskattat genom att mäta HVPG via levervenkateterisering. Minskning av HVPG på minst 10%-20% (beroende på om vi överväger primär eller sekundär profylax) eller under 12 mmHg indikerar ett kroniskt hemodynamiskt svar på NSBB-behandling associerat med minskningar av blödningsrelaterade händelser, ascites och portalhypertoni, som samt förbättringar i överlevnad16. Men att bedöma HVPG-svaret på NSBB-behandling kräver en andra invasiv procedur.

Den största nackdelen med NSBB är den betydande interindividuella variationen i hemodynamisk respons, även inom ett specifikt stadium av sjukdomen; därför är utvecklingen av verktyg för att identifiera patienter som mest sannolikt kommer att dra nytta av betablockad ett område med otillfredsställda kliniska behov. I detta avseende kan mätningar av HVPG före och efter intravenös administrering av en NSBB hjälpa till att övervinna dessa begränsningar och potentiellt förutsäga kronisk hemodynamisk respons. Detta tillvägagångssätt skulle kunna fungera som en strategi för att vägleda terapi och identifiera patienter som kan dra nytta av den i en enda hemodynamisk studie, vilket avsevärt minskar behovet av upprepade mätningar17.

Den prognostiska rollen av ett akut hemodynamiskt svar på intravenös propranolol i primär18,19 och sekundär profylax19 har utvärderats av tre tidigare studier, som har kopplat värdet av akut respons till att förutsäga övergripande leverdekompensation och efterföljande dekompensationer i synnerhet. Dessa studier lyfter särskilt fram relevansen av att bedöma akut respons som ett verktyg för tidig riskstratifiering och uppskattning av behandlingseffektivitet under en enda hemodynamisk studie, eftersom det är mer kostnadseffektivt och tidseffektivt, såväl som mindre invasivt än två på varandra följande mätningar av HVPG med och utan NSBB-behandling. Dessutom, även om utvecklingen av den underliggande leversjukdomen också kan ge prognostisk information och teoretiskt kan stärka det prognostiska värdet av kronisk hemodynamisk responsstatus20, komplicerar det bedömningen av en potentiell fördel med NSBB-terapi hos den enskilda patienten. Detta är särskilt relevant i samband med behandlingsmetoder styrda av hemodynamisk respons, som tillämpas i PREDESCI-studien.

Bristerna med HVPG-mätningar, såsom invasivitet och kostnad, har dock väckt frågan om vi kan identifiera CSPH korrekt genom andra modaliteter. Endoskopiskt ultraljud (EUS) möjliggör omfattande diagnostik och terapi vid avancerad leversjukdom. En av teknikerna som styrs av EUS involverar mätning av portaltryckgradienten (PPG)21.

Bestämningen av den hepatiska ventrycksgradienten (HVPG) möjliggör bedömning av portal hypertoni och utfärdande av en evolutionär risk baserat på dess storlek (tabell 1). Det utförs ungefär och indirekt genom interventionell radiologi, genom kateterisering och tryckmätning i den suprahepatiska venen, och sedan blåser upp en ballong, förutsatt att trycket som erhålls på detta sätt (kilat tryck) finns i portvenen. HVPG är resultatet av att subtrahera det suprahepatiska ventrycket från det kilade trycket. HVPG anses normalt när det är mindre än 5 mm Hg. Subklinisk portal hypertoni existerar om den är > 5 mm Hg och < 10 mm Hg, och kliniskt signifikant om den är > 10 mm Hg. HVPG är den bästa parametern för att förutsäga prognos hos patienter med kroniska leversjukdomar22, fastställa risken för komplikationer och dödlighet, svaret på behandling med betablockerare, på antivirala medel, samt utvärdera risken för leversvikt efter operation för hepatocellulärt karcinom19, 23. Denna teknik är dock endast tillgänglig på ett fåtal centra, använder joniserande strålning, är invasiv och bestämmer inte exakt det faktiska trycket i portvenen, vilket gör den inte användbar vid presinusoidal porthypertoni19.

Endoskopiskt ultraljud möjliggör direkta tryckmätningar i den suprahepatiska venen och portalvenen, vilket ger en noggrann mätning av portaltryckgradienten (PPG). Jämförande studier i djurmodeller har visat jämförbara värden mellan samtidig bestämning av HVPG genom interventionell radiologi och ultraljudsledd endoskopi24. Preliminära studier på människor, särskilt hos cirrospatienter, har visat dess säkerhet och noggrannhet, vilket gör att mätningen av PPG och leverbiopsi kan utföras i samma endoskopiska session25,26,27,28,29. En prospektiv, observationell, multicenterstudie är registrerad i Clinical Trials (NCT04668664), som för närvarande rekryterar, utvärderar effektiviteten och säkerheten av PPG-mätning erhållen med endoskopiskt ultraljud hos cirrospatienter som remitteras till övre gastrointestinala endoskopi eller endoskopiskt ultraljud. Detta tillvägagångssätt möjliggör en förenklad bedömning av fördelarna med NSBB under en enda invasiv procedur och främjar personlig terapi.