Evaluering af effektiviteten og sikkerheden af ​​måling af portaltrykgradient (PPG) styret af endoskopisk ultralyd (EUS) i den terapeutiske algoritme for patienter med levercirrhosis. (GPP-USE)

Levercirrhose er en progressiv sygdom med et kontinuum af kompenserede til dekompenserede stadier. Udviklingen af ​​portal hypertension (PH) og fibrose er de primære patofysiologiske processer i dette kliniske forløb. Klinisk signifikant PH (CSPH) er en væsentlig årsag til komplikationer som ascites og varicealblødning. PPG er den stærkeste prædiktor for dekompensation med en negativ prædiktiv værdi på 90 % for PPG < 10 mmHg. Ikke-selektive betablokkere (NSBB) har vist effektivitet til at reducere PH og forhindre varicealblødning. Den kliniske effekt af NSBB er baseret på en signifikant reduktion i PPG, estimeret ved HVPG-måling. Dette kræver dog en anden invasiv procedure, og der er høj interindividuel variabilitet i den hæmodynamiske respons på NSBB. Derfor er udviklingen af ​​værktøjer til at identificere patienter, som sandsynligvis vil have gavn af betablokkere, et udækket klinisk behov. I denne henseende kan PPG-måling styret af EUS potentielt forudsige den kroniske hæmodynamiske respons, der tjener som en strategi til at vejlede terapi og identificere patienter, der kan drage fordel af NSBB i en enkelt hæmodynamisk undersøgelse, hvilket væsentligt reducerer behovet for gentagne målinger. Formålet med dette projekt er at vurdere sikkerheden og effektiviteten af ​​EUS-afledt GPP-måling (EUS-GPP) hos patienter diagnosticeret med cirrhosis, at vurdere den akutte hæmodynamiske respons gennem EUS-afledt GPP på intravenøs propranolol administration for at bestemme patienterne hvem ville have gavn af NSBB-behandling i primær profylakse for at forhindre dekompensation ved hjælp af en strategi styret af EUS-GPP-måling.

Den naturlige historie af skrumpelever kan beskrives som et kontinuum fra en kompenseret fase til dekompensation og leversvigt, præget af udviklingen af ​​åbenlys ascites (eller pleural effusion med en serum ascites albumin gradient [>1,1 g/dl]), encefalopati (West Haven grad >II), og variceal blødning, med en frekvens på 5 til 7% om året. Denne dekompensation resulterer i højere dødelighed og en medianoverlevelse på 2 år sammenlignet med 12 år i den kompenserede fase1.

Begivenhederne, der definerer dekompensation, er hepatisk fibrose og udviklingen af ​​portal hypertension som de vigtigste patofysiologiske processer i dette kliniske forløb. Det er blevet påvist, at den hepatiske venøse trykgradient (HVPG) er den stærkeste forudsigelsesfaktor for dekompensation, med en negativ prædiktiv værdi på 90 % for HVPG mindre end 10 mm Hg2.

Kompenseret cirrhose kan opdeles i 2 stadier baseret på fravær eller tilstedeværelse af klinisk signifikant portal hypertension (CSPH). Klinisk signifikant portal hypertension (CSPH) er den vigtigste drivkraft for komplikationer3-4 - såsom udvikling af ascites eller varicealblødning. Det er vigtigt at bemærke, at CSPH, diagnosticeret ved en hepatisk venøs trykgradient (HVPG) på ≥10 mmHg, kan være til stede, før komplikationerne til portal hypertension udvikler sig.

Generelt er CSPH til stede hos omkring 50 til 60 % af patienter med kompenseret cirrhose uden varicer5-6, mens patienter med varicer typisk har en HVPG på mindst 10 mmHg3-4. Patienter med en HVPG >12 mmHg har risiko for variceal blødning7. Risikoen for leverdekompensation og dødelighed stiger ved HVPG-niveauer >16 mmHg8, og ved >20 mmHg er der en højere frekvens af ukontrolleret blødning, tidlig genblødning og blødningsrelateret død3-9-10.

Ikke-selektive betablokkere (NSBB'er) har vist deres effektivitet til at reducere portal hypertension og deres rolle i den primære og sekundære profylakse af variceal blødning hos patienter med cirrhose. Reduktionen af ​​hepatisk venetrykgradient af NSBB'er er forbundet med en lavere risiko for varicealblødning og ascites, sammen med andre fordele, herunder forbedring af bakteriel translokation og forebyggelse af spontan bakteriel peritonitis, som har positive effekter på overlevelse1,3,11,12, 13,14,15.

En sådan behandling er yderst effektiv, tilgængelig og kan reducere forekomsten af ​​HVPG og dekompensation.

Den kliniske effektivitet af NSBB'er til at forhindre portal hypertension-relaterede hændelser afhænger i vid udstrækning af et signifikant fald i portaltrykgradienten, dvs. "responset", estimeret ved at måle HVPG via hepatisk venekateterisering. Reduktioner i HVPG på mindst 10%-20% (afhængigt af om vi overvejer primær eller sekundær profylakse) eller under 12 mmHg indikerer en kronisk hæmodynamisk respons på NSBB-behandling forbundet med fald i blødningsrelaterede hændelser, ascites og portal hypertension, som samt forbedringer i overlevelse16. Men vurdering af HVPG-responset på NSBB-behandling kræver en anden invasiv procedure.

Den største ulempe ved NSBB'er er den betydelige interindividuelle variabilitet i hæmodynamisk respons, selv inden for et specifikt stadium af sygdommen; derfor er udviklingen af ​​værktøjer til at identificere patienter, der med størst sandsynlighed vil drage fordel af beta-blokade, et område med udækkede kliniske behov. I denne henseende kan målinger af HVPG før og efter intravenøs administration af en NSBB hjælpe med at overvinde disse begrænsninger og potentielt forudsige kronisk hæmodynamisk respons. Denne tilgang kunne tjene som en strategi til at vejlede terapi og identificere patienter, der kan drage fordel af den i en enkelt hæmodynamisk undersøgelse, hvilket væsentligt reducerer behovet for gentagne målinger17.

Den prognostiske rolle af en akut hæmodynamisk respons på intravenøs propranolol i primær18,19 og sekundær profylakse19 er blevet evalueret af tre tidligere undersøgelser, som har knyttet værdien af ​​akut respons til forudsigelse af generel leverdekompensation og efterfølgende dekompensation i særdeleshed. Disse undersøgelser fremhæver især relevansen af ​​at vurdere akut respons som et værktøj til tidlig risikostratificering og estimering af behandlingseffektivitet under et enkelt hæmodynamisk studie, idet det er mere omkostningseffektivt og tidseffektivt, såvel som mindre invasivt end to på hinanden følgende målinger af HVPG med og uden NSBB-behandling. Selvom udviklingen af ​​den underliggende leversygdom også kan give prognostisk information og teoretisk kan styrke den prognostiske værdi af kronisk hæmodynamisk responsstatus20, komplicerer det vurderingen af ​​en potentiel fordel ved NSBB-terapi hos den enkelte patient. Dette er særligt relevant i forbindelse med behandlingstilgange styret af hæmodynamisk respons, som anvendt i PREDESCI-undersøgelsen.

Men manglerne ved HVPG-målinger, såsom invasivitet og omkostninger, har rejst spørgsmålet om, hvorvidt vi nøjagtigt kan identificere CSPH gennem andre modaliteter. Endoskopisk ultralyd (EUS) muliggør omfattende diagnose og terapi ved fremskreden leversygdom. En af de teknikker, som EUS guider, involverer måling af portaltrykgradienten (PPG)21.

Bestemmelsen af ​​hepatisk venøs trykgradient (HVPG) giver mulighed for vurdering af portal hypertension og udstedelse af en evolutionær risiko baseret på dens størrelse (tabel 1). Det udføres tilnærmelsesvis og indirekte ved interventionel radiologi, gennem kateterisering og trykmåling i den suprahepatiske vene, og derefter puste en ballon op, idet det antages, at trykket opnået på denne måde (kilet tryk) er til stede i portvenen. HVPG er resultatet af at trække det suprahepatiske venetryk fra det kilede tryk. HVPG betragtes som normalt, når det er mindre end 5 mm Hg. Subklinisk portal hypertension eksisterer, hvis den er > 5 mm Hg og < 10 mm Hg, og klinisk signifikant, hvis den er > 10 mm Hg. HVPG er den bedste parameter, der forudsiger prognose hos patienter med kroniske leversygdomme22, som fastslår risikoen for komplikationer og dødelighed, respons på behandling med betablokkere, på antivirale midler, samt evaluering af risikoen for leversvigt efter operation for hepatocellulært karcinom19, 23. Denne teknik er dog kun tilgængelig i nogle få centre, bruger ioniserende stråling, er invasiv og bestemmer ikke nøjagtigt det faktiske tryk i portalvenen, hvilket gør den ikke nyttig i tilfælde af presinusoid portal hypertension19.

Endoskopisk ultralyd giver mulighed for direkte trykmålinger i den suprahepatiske vene og portalvenen, hvilket giver en nøjagtig måling af portaltrykgradienten (PPG). Sammenlignende undersøgelser i dyremodeller har vist sammenlignelige værdier mellem samtidig bestemmelse af HVPG ved interventionel radiologi og ultralydsstyret endoskopi24. Foreløbige undersøgelser hos mennesker, især hos cirrosepatienter, har vist dets sikkerhed og nøjagtighed, hvilket gør det muligt at udføre måling af PPG og leverbiopsi i samme endoskopiske session25,26,27,28,29. En prospektiv, observationel, multicenterundersøgelse er registreret i Clinical Trials (NCT04668664), som i øjeblikket rekrutterer, evaluerer effektiviteten og sikkerheden af ​​PPG-måling opnået ved endoskopisk ultralyd hos cirrosepatienter, der henvises til øvre gastrointestinal endoskopi eller endoskopisk ultralyd. Denne tilgang giver mulighed for en forenklet vurdering af fordelene ved NSBB under en enkelt invasiv procedure og fremmer personlig terapi.