Avaliação da eficácia e segurança da medição do gradiente de pressão portal (PPG) guiada por ultrassom endoscópico (EUS) no algoritmo terapêutico de pacientes com cirrose hepática. (GPP-USE)

A cirrose hepática é uma doença progressiva com um continuum de estágios compensados ​​a descompensados. O desenvolvimento de hipertensão portal (HP) e fibrose são os principais processos fisiopatológicos neste curso clínico. A HP clínica significativa (CSPH) é uma das principais causas de complicações, como ascite e sangramento por varizes. A GPP é o preditor mais forte de descompensação, com um valor preditivo negativo de 90% para GPP < 10 mmHg. Os betabloqueadores não seletivos (NSBB) demonstraram eficácia na redução da HP e na prevenção do sangramento por varizes. A eficácia clínica do NSBB baseia-se numa redução significativa do PPG, estimada pela medição do HVPG. No entanto, isso requer um segundo procedimento invasivo e há alta variabilidade interindividual na resposta hemodinâmica ao BBNS. Portanto, o desenvolvimento de ferramentas para identificar pacientes que provavelmente se beneficiarão com betabloqueadores é uma necessidade clínica não atendida. Nesse sentido, a medida da GPP guiada pela USE pode potencialmente predizer a resposta hemodinâmica crônica, servindo como estratégia para orientar a terapia e identificar pacientes que podem se beneficiar do BBNS em um único estudo hemodinâmico, reduzindo substancialmente a necessidade de medidas repetidas. O objetivo deste projeto é avaliar a segurança e eficácia da medição de GPP derivada de EUS (EUS-GPP) em pacientes com diagnóstico de cirrose, para avaliar a resposta hemodinâmica aguda através de GPP derivado de EUS à administração intravenosa de propranolol, a fim de determinar os pacientes que se beneficiariam do tratamento com NSBB na profilaxia primária para prevenir a descompensação usando uma estratégia orientada pela medição EUS-GPP.

A história natural da cirrose pode ser descrita como um continuum desde uma fase compensada até a descompensação e insuficiência hepática, marcada pelo desenvolvimento de ascite evidente (ou derrame pleural com gradiente sérico de albumina ascítica [>1,1 g/dl]), encefalopatia (West Haven grau >II) e sangramento varicoso, com taxa de 5 a 7% ao ano. Esta descompensação resulta em maior mortalidade e uma sobrevida mediana de 2 anos em comparação com 12 anos na fase compensada1.

Os eventos que definem a descompensação são a fibrose hepática e o desenvolvimento de hipertensão portal como principais processos fisiopatológicos deste curso clínico. Foi demonstrado que o gradiente de pressão venosa hepática (PGVH) é o preditor mais forte de descompensação, com valor preditivo negativo de 90% para GPVH inferior a 10 mm Hg2.

A cirrose compensada pode ser dividida em 2 estágios, com base na ausência ou presença de hipertensão portal clinicamente significativa (CSPH). A hipertensão portal clinicamente significativa (HPCS) é a principal causa de complicações3-4 - como o desenvolvimento de ascite ou sangramento por varizes. É importante observar que a HPCS, diagnosticada por gradiente de pressão venosa hepática (PGVH) ≥10 mmHg, pode estar presente antes do desenvolvimento das complicações da hipertensão portal.

Em geral, a CSPH está presente em cerca de 50 a 60% dos pacientes com cirrose compensada sem varizes5-6, enquanto os pacientes com varizes normalmente apresentam HVPG de pelo menos 10 mmHg3-4. Pacientes com GPVG >12 mmHg correm risco de sangramento por varizes7. O risco de descompensação hepática e mortalidade aumenta em níveis de HVPG >16 mmHg8, e em >20 mmHg, há maior frequência de sangramento não controlado, ressangramento precoce e morte relacionada ao sangramento3-9-10.

Os betabloqueadores não seletivos (NSBBs) demonstraram sua eficácia na redução da hipertensão portal e seu papel na profilaxia primária e secundária do sangramento por varizes em pacientes com cirrose. A redução do gradiente de pressão venosa hepática pelos NSBBs está associada a um menor risco de sangramento por varizes e ascite, juntamente com outros benefícios, incluindo melhora na translocação bacteriana e prevenção de peritonite bacteriana espontânea, que têm efeitos positivos na sobrevida1,3,11,12, 13,14,15.

Esse tratamento é altamente eficaz, acessível e pode reduzir a prevalência de HVPG e descompensação.

A eficácia clínica dos NSBBs na prevenção de eventos relacionados à hipertensão portal depende em grande parte de uma diminuição significativa no gradiente de pressão portal, ou seja, a "resposta", estimada pela medição do HVPG através do cateterismo da veia hepática. Reduções no HVPG de pelo menos 10%-20% (dependendo se consideramos profilaxia primária ou secundária) ou abaixo de 12 mmHg indicam uma resposta hemodinâmica crônica ao tratamento com NSBB associada a reduções em eventos relacionados a sangramento, ascite e hipertensão portal, como bem como melhorias na sobrevivência16. No entanto, avaliar a resposta do HVPG ao tratamento com NSBB requer um segundo procedimento invasivo.

A principal desvantagem dos NSBBs é a variabilidade interindividual significativa na resposta hemodinâmica, mesmo dentro de um estágio específico da doença; portanto, o desenvolvimento de ferramentas para identificar os pacientes com maior probabilidade de se beneficiar do beta-bloqueio é uma área de necessidade clínica não atendida. A este respeito, as medições do HVPG antes e depois da administração intravenosa de um NSBB podem ajudar a superar estas limitações e potencialmente prever a resposta hemodinâmica crónica. Essa abordagem poderia servir como estratégia para orientar a terapia e identificar pacientes que possam se beneficiar dela em um único estudo hemodinâmico, reduzindo substancialmente a necessidade de medidas repetidas17.

O papel prognóstico de uma resposta hemodinâmica aguda ao propranolol intravenoso na profilaxia primária18,19 e secundária19 foi avaliado por três estudos anteriores, que associaram o valor da resposta aguda à previsão da descompensação hepática global e descompensações subsequentes em particular. Esses estudos destacam particularmente a relevância da avaliação da resposta aguda como uma ferramenta para estratificação precoce de risco e estimativa da eficácia do tratamento durante um único estudo hemodinâmico, sendo mais custo-efetivo e eficaz em termos de tempo, bem como menos invasivo do que duas medições consecutivas de HVPG com e sem tratamento com NSBB. Além disso, embora a evolução da doença hepática subjacente também possa fornecer informações prognósticas e, teoricamente, possa fortalecer o valor prognóstico do estado da resposta hemodinâmica crônica20, ela complica a avaliação de um benefício potencial da terapia com NSBB no paciente individual. Isto é particularmente relevante no contexto de abordagens de tratamento guiadas pela resposta hemodinâmica, tal como aplicado no estudo PREDESCI.

No entanto, as deficiências das medições de HVPG, tais como invasividade e custo, levantaram a questão de saber se podemos identificar com precisão a CSPH através de outras modalidades. A ultrassonografia endoscópica (EUS) permite diagnóstico e terapia abrangentes em doenças hepáticas avançadas. Uma das técnicas orientadas pela USE envolve a medida do gradiente de pressão portal (GPP)21.

A determinação do gradiente de pressão venosa hepática (PGVH) permite avaliar a hipertensão portal e emitir um risco evolutivo baseado na sua magnitude (Tabela 1). É realizada de forma aproximada e indireta pela radiologia intervencionista, por meio de cateterismo e medição de pressão na veia supra-hepática e, em seguida, insuflação de balão, supondo que a pressão assim obtida (pressão encravada) esteja presente na veia porta. O HVPG é o resultado da subtração da pressão da veia supra-hepática da pressão encravada. O HVPG é considerado normal quando é inferior a 5 mm Hg. Hipertensão portal subclínica existe se for > 5 mm Hg e < 10 mm Hg, e clinicamente significativa se for > 10 mm Hg. O HVPG é o melhor parâmetro preditor de prognóstico em pacientes com doenças hepáticas crônicas22, estabelecendo o risco de complicações e mortalidade, a resposta ao tratamento com betabloqueadores, aos agentes antivirais, bem como avaliando o risco de insuficiência hepática após cirurgia para carcinoma hepatocelular19, 23. Porém, essa técnica está disponível apenas em alguns centros, utiliza radiação ionizante, é invasiva e não determina com precisão a pressão real na veia porta, tornando-a pouco útil nos casos de hipertensão portal pré-sinusoidal19.

A ultrassonografia endoscópica permite medições diretas de pressão na veia supra-hepática e na veia porta, fornecendo uma medição precisa do gradiente de pressão portal (PPG). Estudos comparativos em modelos animais mostraram valores comparáveis ​​entre a determinação simultânea de HVPG por radiologia intervencionista e endoscopia guiada por ultrassom24. Estudos preliminares em humanos, principalmente em pacientes cirróticos, demonstraram sua segurança e acurácia, permitindo que a medida da GPP e da biópsia hepática sejam realizadas na mesma sessão endoscópica25,26,27,28,29. Um estudo prospectivo, observacional e multicêntrico está registrado em Ensaios Clínicos (NCT04668664), atualmente recrutando, avaliando a eficácia e segurança da medição PPG obtida por ultrassom endoscópico em pacientes cirróticos encaminhados para endoscopia digestiva alta ou ultrassom endoscópico. Esta abordagem permite uma avaliação simplificada dos benefícios do NSBB durante um único procedimento invasivo e avança na terapia personalizada.