Valutazione dell'efficacia e della sicurezza della misurazione del gradiente di pressione portale (PPG) guidata dall'ecografia endoscopica (EUS) nell'algoritmo terapeutico dei pazienti con cirrosi epatica. (GPP-USE)

La cirrosi epatica è una malattia progressiva con un continuum di fasi compensate e scompensate. Lo sviluppo dell'ipertensione portale (PH) e della fibrosi sono i processi fisiopatologici primari in questo decorso clinico. Il PH clinico significativo (CSPH) è uno dei principali fattori di complicanze quali ascite e sanguinamento da varici. Il PPG è il più forte predittore di scompenso con un valore predittivo negativo del 90% per PPG < 10 mmHg. I beta-bloccanti non selettivi (NSBB) hanno dimostrato efficacia nel ridurre il PH e prevenire il sanguinamento da varici. L’efficacia clinica dell’NSBB si basa su una riduzione significativa della PPG, stimata mediante misurazione HVPG. Tuttavia, ciò richiede una seconda procedura invasiva e vi è un’elevata variabilità interindividuale nella risposta emodinamica all’NSBB. Pertanto, lo sviluppo di strumenti per identificare i pazienti che potrebbero trarre beneficio dai beta-bloccanti rappresenta un’esigenza clinica non soddisfatta. A questo proposito, la misurazione della PPG guidata dall’EUS può potenzialmente predire la risposta emodinamica cronica, fungendo da strategia per guidare la terapia e identificare i pazienti che possono trarre beneficio dall’NSBB in un singolo studio emodinamico, riducendo sostanzialmente la necessità di misurazioni ripetute. Lo scopo di questo progetto è valutare la sicurezza e l'efficacia della misurazione del GPP derivato dall'EUS (EUS-GPP) in pazienti con diagnosi di cirrosi, per valutare la risposta emodinamica acuta attraverso il GPP derivato dall'EUS alla somministrazione endovenosa di propranololo al fine di determinare i pazienti che trarrebbero beneficio dal trattamento con NSBB nella profilassi primaria per prevenire lo scompenso utilizzando una strategia guidata dalla misurazione EUS-GPP.

La storia naturale della cirrosi può essere descritta come un continuum da una fase compensata allo scompenso e all'insufficienza epatica, caratterizzata dallo sviluppo di ascite palese (o versamento pleurico con gradiente di albumina ascite sierica [> 1,1 g/dl]), encefalopatia (West Grado Haven >II) e sanguinamento da varici, con un tasso dal 5 al 7% all'anno. Questo scompenso determina una mortalità più elevata e una sopravvivenza mediana di 2 anni rispetto ai 12 anni della fase compensata1.

Gli eventi che definiscono lo scompenso sono la fibrosi epatica e lo sviluppo dell'ipertensione portale come principali processi fisiopatologici di questo decorso clinico. È stato dimostrato che il gradiente di pressione venosa epatica (HVPG) è il più forte predittore di scompenso, con un valore predittivo negativo del 90% per HVPG inferiore a 10 mm Hg2.

La cirrosi compensata può essere divisa in 2 stadi, in base all'assenza o alla presenza di ipertensione portale clinicamente significativa (CSPH). L'ipertensione portale clinicamente significativa (CSPH) è il principale fattore di complicanze3-4, come lo sviluppo di ascite o sanguinamento da varici. È importante notare che il CSPH, diagnosticato da un gradiente di pressione venosa epatica (HVPG) ≥ 10 mmHg, può essere presente prima che si sviluppino le complicanze dell'ipertensione portale.

In generale, il CSPH è presente in circa il 50-60% dei pazienti con cirrosi compensata senza varici5-6, mentre i pazienti con varici hanno tipicamente un HVPG di almeno 10 mmHg3-4. I pazienti con un HVPG >12 mmHg sono a rischio di sanguinamento da varici7. Il rischio di scompenso epatico e mortalità aumenta a livelli di HVPG >16 mmHg8 e a livelli >20 mmHg si verifica una frequenza più elevata di sanguinamento incontrollato, risanguinamento precoce e morte correlata al sanguinamento3-9-10.

I beta-bloccanti non selettivi (NSBB) hanno dimostrato la loro efficacia nel ridurre l’ipertensione portale e il loro ruolo nella profilassi primaria e secondaria del sanguinamento da varici nei pazienti con cirrosi. La riduzione del gradiente di pressione venosa epatica da parte degli NSBB è associata a un minor rischio di sanguinamento da varici e ascite, insieme ad altri benefici tra cui il miglioramento della traslocazione batterica e la prevenzione della peritonite batterica spontanea, che hanno effetti positivi sulla sopravvivenza1,3,11,12, 13,14,15.

Tale trattamento è altamente efficace, accessibile e può ridurre la prevalenza dell’HVPG e dello scompenso.

L’efficacia clinica degli NSBB nella prevenzione degli eventi correlati all’ipertensione portale si basa in gran parte su una significativa diminuzione del gradiente di pressione portale, cioè la “risposta”, stimata misurando l’HVPG tramite cateterizzazione della vena epatica. Riduzioni dell’HVPG di almeno il 10%-20% (a seconda che si consideri la profilassi primaria o secondaria) o inferiori a 12 mmHg indicano una risposta emodinamica cronica al trattamento con NSBB associata a diminuzioni degli eventi correlati al sanguinamento, ascite e ipertensione portale, come nonché miglioramenti nella sopravvivenza16. Tuttavia, la valutazione della risposta dell’HVPG al trattamento con NSBB richiede una seconda procedura invasiva.

Lo svantaggio principale degli NSBB è la significativa variabilità interindividuale nella risposta emodinamica, anche all'interno di uno specifico stadio della malattia; pertanto, lo sviluppo di strumenti per identificare i pazienti che hanno maggiori probabilità di trarre beneficio dal beta-blocco è un'area di esigenza clinica insoddisfatta. A questo proposito, le misurazioni dell’HVPG prima e dopo la somministrazione endovenosa di un NSBB possono aiutare a superare queste limitazioni e potenzialmente prevedere la risposta emodinamica cronica. Questo approccio potrebbe servire come strategia per guidare la terapia e identificare i pazienti che potrebbero trarne beneficio in un singolo studio emodinamico, riducendo sostanzialmente la necessità di misurazioni ripetute17.

Il ruolo prognostico di una risposta emodinamica acuta al propranololo endovenoso nella profilassi primaria18,19 e secondaria19 è stato valutato da tre studi precedenti, che hanno collegato il valore della risposta acuta alla previsione dello scompenso epatico complessivo e in particolare dei successivi scompensi. Questi studi evidenziano in particolare l’importanza di valutare la risposta acuta come strumento per la stratificazione precoce del rischio e per stimare l’efficacia del trattamento durante un singolo studio emodinamico, essendo più conveniente ed efficace in termini di tempo, nonché meno invasivo rispetto a due misurazioni consecutive di HVPG con e senza trattamento NSBB. Inoltre, sebbene l’evoluzione della malattia epatica sottostante possa anche fornire informazioni prognostiche e teoricamente possa rafforzare il valore prognostico dello stato di risposta emodinamica cronica20, complica la valutazione di un potenziale beneficio della terapia con NSBB nel singolo paziente. Ciò è particolarmente rilevante nel contesto degli approcci terapeutici guidati dalla risposta emodinamica, come applicato nello studio PREDESCI.

Tuttavia, i limiti delle misurazioni HVPG, come l’invasività e i costi, hanno sollevato la questione se possiamo identificare accuratamente il CSPH attraverso altre modalità. L'ecografia endoscopica (EUS) consente la diagnosi e la terapia complete nella malattia epatica avanzata. Una delle tecniche guidate dall'EUS prevede la misurazione del gradiente di pressione portale (PPG)21.

La determinazione del gradiente di pressione venosa epatica (HVPG) consente la valutazione dell'ipertensione portale e l'emissione di un rischio evolutivo in base alla sua entità (Tabella 1). Viene eseguita in modo approssimativo e indiretto mediante radiologia interventistica, mediante cateterizzazione e misurazione della pressione nella vena sovraepatica, quindi gonfiando un palloncino, presupponendo che la pressione così ottenuta (pressione di incuneamento) sia presente nella vena porta. L'HVPG è il risultato della sottrazione della pressione della vena sovraepatica dalla pressione dell'incuneamento. L'HVPG è considerato normale quando è inferiore a 5 mm Hg. L'ipertensione portale subclinica esiste se è > 5 mm Hg e < 10 mm Hg, ed è clinicamente significativa se è > 10 mm Hg. L'HVPG è il miglior parametro predittivo della prognosi nei pazienti con malattie epatiche croniche22, stabilendo il rischio di complicanze e mortalità, la risposta al trattamento con beta-bloccanti, agli agenti antivirali, nonché valutando il rischio di insufficienza epatica dopo intervento chirurgico per carcinoma epatocellulare19, 23. Tuttavia, questa tecnica è disponibile solo in pochi centri, utilizza radiazioni ionizzanti, è invasiva e non determina con precisione la pressione effettiva nella vena porta, rendendola non utile nei casi di ipertensione portale presinusoidale19.

L'ecografia endoscopica consente misurazioni dirette della pressione nella vena sovraepatica e nella vena porta, fornendo una misurazione accurata del gradiente di pressione portale (PPG). Studi comparativi su modelli animali hanno mostrato valori comparabili tra la determinazione simultanea di HVPG mediante radiologia interventistica e endoscopia ecoguidata24. Studi preliminari sull'uomo, in particolare nei pazienti cirrotici, ne hanno dimostrato la sicurezza e l'accuratezza, consentendo di eseguire la misurazione della PPG e della biopsia epatica nella stessa sessione endoscopica25,26,27,28,29. Uno studio prospettico, osservazionale, multicentrico è registrato in Clinical Trials (NCT04668664), attualmente in fase di reclutamento, per valutare l'efficacia e la sicurezza della misurazione della PPG ottenuta mediante ecografia endoscopica in pazienti cirrotici sottoposti a endoscopia del tratto gastrointestinale superiore o ecografia endoscopica. Questo approccio consente una valutazione semplificata dei benefici dell’NSBB durante una singola procedura invasiva e fa avanzare la terapia personalizzata.