Ocena skuteczności i bezpieczeństwa pomiaru gradientu ciśnienia wrotnego (PPG) pod kontrolą ultrasonografii endoskopowej (EUS) w algorytmie terapeutycznym pacjentów z marskością wątroby. (GPP-USE)

Marskość wątroby jest chorobą postępującą, obejmującą etapy kompensowane i zdekompensowane. Głównymi procesami patofizjologicznymi w tym przebiegu klinicznym jest rozwój nadciśnienia wrotnego (PH) i zwłóknienia. Klinicznie istotne PH (CSPH) jest główną przyczyną powikłań, takich jak wodobrzusze i krwawienia z żylaków. PPG jest najsilniejszym predyktorem dekompensacji z ujemną wartością predykcyjną wynoszącą 90% dla PPG < 10 mmHg. Wykazano skuteczność nieselektywnych beta-blokerów (NSBB) w zmniejszaniu PH i zapobieganiu krwawieniom z żylaków. Skuteczność kliniczna NSBB opiera się na istotnym zmniejszeniu PPG, oszacowanym na podstawie pomiaru HVPG. Wymaga to jednak drugiej procedury inwazyjnej, a odpowiedź hemodynamiczna na NSBB charakteryzuje się dużą zmiennością osobniczą. Dlatego też opracowanie narzędzi umożliwiających identyfikację pacjentów, którzy mogą odnieść korzyść ze stosowania beta-blokerów, pozostaje niezaspokojoną potrzebą kliniczną. Pod tym względem pomiar PPG na podstawie EUS może potencjalnie przewidzieć przewlekłą odpowiedź hemodynamiczną, służąc jako strategia ukierunkowania terapii i identyfikacji pacjentów, którzy mogą odnieść korzyść z NSBB w pojedynczym badaniu hemodynamicznym, znacznie zmniejszając potrzebę powtarzanych pomiarów. Celem tego projektu jest ocena bezpieczeństwa i skuteczności pomiarów GPP pochodzących z EUS (EUS-GPP) u pacjentów ze zdiagnozowaną marskością wątroby, ocena ostrej odpowiedzi hemodynamicznej poprzez GPP pochodzące z EUS na dożylne podanie propranololu w celu określenia pacjentów którzy odnieśliby korzyść z leczenia NSBB w profilaktyce pierwotnej, aby zapobiec dekompensacji, stosując strategię opartą na pomiarze EUS-GPP.

Naturalny przebieg marskości można opisać jako kontinuum od fazy wyrównanej do dekompensacji i niewydolności wątroby, charakteryzującej się rozwojem jawnego wodobrzusza (lub wysięku opłucnowego z gradientem albuminy w surowicy [> 1,1 g/dl]), encefalopatią (West Haven stopień >II) i krwawienia z żylaków, z częstością od 5 do 7% rocznie. Ta dekompensacja skutkuje wyższą śmiertelnością i medianą przeżycia wynoszącą 2 lata w porównaniu z 12 latami w fazie kompensowanej1.

Do zdarzeń definiujących dekompensację zalicza się zwłóknienie wątroby i rozwój nadciśnienia wrotnego, jako główne procesy patofizjologiczne tego przebiegu klinicznego. Wykazano, że gradient ciśnienia żylnego wątroby (HVPG) jest najsilniejszym czynnikiem predykcyjnym dekompensacji, z ujemną wartością predykcyjną wynoszącą 90% dla HVPG poniżej 10 mm Hg2.

Wyrównaną marskość wątroby można podzielić na 2 etapy w zależności od braku lub obecności klinicznie istotnego nadciśnienia wrotnego (CSPH). Klinicznie istotne nadciśnienie wrotne (CSPH) jest główną przyczyną powikłań3-4 – takich jak rozwój wodobrzusza lub krwawienia z żylaków. Należy pamiętać, że CSPH, zdiagnozowany na podstawie gradientu ciśnienia żylnego wątroby (HVPG) wynoszącego ≥10 mmHg, może wystąpić przed wystąpieniem powikłań nadciśnienia wrotnego.

Ogólnie CSPH występuje u około 50–60% pacjentów z wyrównaną marskością wątroby bez żylaków5-6, podczas gdy u pacjentów z żylakami HVPG wynosi zazwyczaj co najmniej 10 mmHg3-4. Pacjenci z HVPG >12 mmHg są narażeni na ryzyko krwawienia z żylaków7. Ryzyko dekompensacji czynności wątroby i śmiertelności wzrasta przy poziomach HVPG > 16 mmHg8, a przy >20 mmHg występuje większa częstość niekontrolowanych krwawień, wczesnych ponownych krwawień i zgonów związanych z krwawieniem3-9-10.

Wykazano skuteczność nieselektywnych beta-adrenolityków (NSBB) w zmniejszaniu nadciśnienia wrotnego oraz ich rolę w pierwotnej i wtórnej profilaktyce krwawień z żylaków u pacjentów z marskością wątroby. Zmniejszenie gradientu ciśnienia żylnego w wątrobie przez NSBB wiąże się z niższym ryzykiem krwawienia z żylaków i wodobrzusza, a także innymi korzyściami, takimi jak poprawa translokacji bakterii i zapobieganie samoistnemu bakteryjnemu zapaleniu otrzewnej, co ma pozytywny wpływ na przeżycie1,3,11,12, 13,14,15.

Takie leczenie jest wysoce skuteczne, dostępne i może zmniejszyć częstość występowania HVPG i dekompensacji.

Skuteczność kliniczna NSBB w zapobieganiu zdarzeniom związanym z nadciśnieniem wrotnym w dużej mierze opiera się na znacznym zmniejszeniu gradientu ciśnienia wrotnego, tj. „odpowiedzi” ocenianej na podstawie pomiaru HVPG podczas cewnikowania żył wątrobowych. Zmniejszenie HVPG o co najmniej 10–20% (w zależności od tego, czy rozważamy profilaktykę pierwotną czy wtórną) lub poniżej 12 mmHg wskazuje na przewlekłą odpowiedź hemodynamiczną na leczenie NSBB związaną ze zmniejszeniem częstości zdarzeń związanych z krwawieniem, wodobrzuszem i nadciśnieniem wrotnym, jak jak również poprawę przeżywalności16. Jednakże ocena odpowiedzi HVPG na leczenie NSBB wymaga drugiej procedury inwazyjnej.

Główną wadą NSBB jest znaczna międzyosobnicza zmienność odpowiedzi hemodynamicznej, nawet w obrębie określonego stadium choroby; dlatego też rozwój narzędzi umożliwiających identyfikację pacjentów, którzy najprawdopodobniej odniosą korzyść z beta-blokady, jest obszarem niezaspokojonych potrzeb klinicznych. W związku z tym pomiary HVPG przed i po dożylnym podaniu NSBB mogą pomóc w przezwyciężeniu tych ograniczeń i potencjalnie przewidzieć przewlekłą odpowiedź hemodynamiczną. Podejście to mogłoby służyć jako strategia kierowania terapią i identyfikowania pacjentów, którzy mogą z niej skorzystać w pojedynczym badaniu hemodynamicznym, znacznie zmniejszając potrzebę powtarzanych pomiarów17.

Prognostyczną rolę ostrej odpowiedzi hemodynamicznej na dożylny propranolol w profilaktyce pierwotnej18,19 i wtórnej19 oceniano w trzech poprzednich badaniach, w których powiązano wartość ostrej odpowiedzi z przewidywaniem ogólnej dekompensacji czynności wątroby, a zwłaszcza późniejszych dekompensacji. Badania te szczególnie podkreślają znaczenie oceny ostrej odpowiedzi jako narzędzia wczesnej stratyfikacji ryzyka i szacowania skuteczności leczenia podczas pojedynczego badania hemodynamicznego, ponieważ jest ono bardziej opłacalne i czasochłonne, a także mniej inwazyjne niż dwa kolejne pomiary HVPG za pomocą i bez leczenia NSBB. Dodatkowo, chociaż ewolucja podstawowej choroby wątroby może również dostarczyć informacji prognostycznych i teoretycznie może wzmocnić wartość prognostyczną stanu przewlekłej odpowiedzi hemodynamicznej20, komplikuje to ocenę potencjalnych korzyści z terapii NSBB u indywidualnego pacjenta. Jest to szczególnie istotne w kontekście podejść terapeutycznych opartych na odpowiedzi hemodynamicznej, stosowanych w badaniu PREDESCI.

Jednak niedociągnięcia pomiarów HVPG, takie jak inwazyjność i koszt, zrodziły pytanie, czy możemy dokładnie zidentyfikować CSPH za pomocą innych metod. Endoskopowa ultrasonografia (EUS) umożliwia kompleksową diagnostykę i terapię zaawansowanych chorób wątroby. Jedna z technik, którymi kieruje się EUS, polega na pomiarze gradientu ciśnienia wrotnego (PPG)21.

Oznaczenie gradientu ciśnienia żylnego wątroby (HVPG) pozwala na ocenę nadciśnienia wrotnego i wydanie ryzyka ewolucyjnego na podstawie jego wielkości (tab. 1). Wykonuje się go w przybliżeniu i pośrednio metodą radiologii interwencyjnej, poprzez cewnikowanie i pomiar ciśnienia w żyle nadwątrobowej, a następnie nadmuchanie balonu, przy założeniu, że uzyskane w ten sposób ciśnienie (ciśnienie klinowe) występuje w żyle wrotnej. HVPG jest wynikiem odjęcia ciśnienia w żyle nadwątrobowej od ciśnienia zaklinowanego. HVPG uważa się za normalne, gdy wynosi mniej niż 5 mm Hg. Subkliniczne nadciśnienie wrotne występuje, jeśli wynosi > 5 mm Hg i < 10 mm Hg, a jest istotne klinicznie, jeśli wynosi > 10 mm Hg. HVPG jest najlepszym parametrem prognostycznym rokowania u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby22, ustalającym ryzyko powikłań i śmiertelności, reakcję na leczenie beta-blokerami, lekami przeciwwirusowymi, a także oceniającym ryzyko niewydolności wątroby po operacji raka wątrobowokomórkowego19, 23. Technika ta jest jednak dostępna tylko w nielicznych ośrodkach, wykorzystuje promieniowanie jonizujące, jest inwazyjna i nie pozwala dokładnie określić rzeczywistego ciśnienia w żyle wrotnej, przez co jest nieprzydatna w przypadkach przedsinusoidalnego nadciśnienia wrotnego19.

Endoskopowa ultrasonografia pozwala na bezpośredni pomiar ciśnienia w żyle nadwątrobowej i żyle wrotnej, zapewniając dokładny pomiar gradientu ciśnienia wrotnego (PPG). Badania porównawcze na modelach zwierzęcych wykazały porównywalne wartości pomiędzy jednoczesnym oznaczaniem HVPG za pomocą radiologii interwencyjnej i endoskopii pod kontrolą USG24. Wstępne badania na ludziach, szczególnie u pacjentów z marskością wątroby, wykazały jego bezpieczeństwo i dokładność, umożliwiając wykonanie pomiaru PPG i biopsji wątroby podczas tej samej sesji endoskopowej25,26,27,28,29. W Clinical Trials (NCT04668664) zarejestrowane jest prospektywne, obserwacyjne, wieloośrodkowe badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo pomiaru PPG uzyskanego za pomocą ultrasonografii endoskopowej u pacjentów z marskością wątroby kierowanych na endoskopię górnego odcinka przewodu pokarmowego lub ultrasonografię endoskopową. Takie podejście pozwala na uproszczoną ocenę korzyści ze stosowania NSBB podczas pojedynczego zabiegu inwazyjnego i umożliwia postęp w terapii spersonalizowanej.